Σύνδρομο Costello

Το σύνδρομοCostello(CSTLO, OMIM #218040)αποτελεί μια σπάνια γενετική διαταραχή που τυπικάχαρακτηρίζεται από ανωμαλίες στο μυοσκελετικό σύστημα, καθυστέρηση στην ανάπτυξη,καρδιακάπροβλήματα, και δυσφαγία, δηλαδή δυσκολίες στην κατάποση ^1-7. Η αναλυτική καταγραφή των ασθενών κι η ενεργή ερευνητική δραστηριότητα, με σημείο έναρξης τα ευρήματα του Δρ. Costello το 1971, έχουν διαδραματίσει καθοριστικό ρόλο για την περιγραφή του συνδρόμου, ενισχύοντας την κατανόηση των γενετικών αιτιών, του τρόπου κληρονόμησης, καθώς και του εύρους των συμπτωμάτων^1-7.

Γενετικά αίτια

Το σύνδρομο Costello οφείλεται σε μεταλλαγές στο γονιδίωμα του ατόμου και κατά κύριο λόγο στογονίδιοHRAS(HRasProto-Oncogene, GTPase)⁸. Το γονίδιο αυτό εντοπίζεται στο χρωμόσωμα11 στον άνθρωπο και, παράγοντας την πρωτεΐνη GTPaseHRas, δύναται να επηρεάσει σημαντικά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη^9,10. Συνηθέστερη μεταλλαγή σε ασθενείς με το εν λόγω σύνδρομο αποτελεί η αντικατάσταση του αμινοξέοςγλυκίνη από σερίνη στη θέση 12 της παραγόμενης πρωτεΐνης (Gly12Ser)⁸. Άλλα αμινοξέα, όπως αλανίνη και κυστεΐνη, έχουν, επίσης, εντοπιστεί στη θέση αυτή, διευρύνοντας τις πιθανές γενετικές αιτίες^5,6.

Το σύνδρομο Costello κληρονομείται μεαυτοσωμικό κι επικρατή τρόπο, καθώς η εκάστοτε υπεύθυνη μεταλλαγή ανιχνεύεται σε αυτοσωμικό χρωμόσωμα (οποιοδήποτε χρωμόσωμα στον άνθρωπο εκτός των φυλετικών Χ και Y) κι η ύπαρξη της σε ένα από τα δύο αντίγραφα του γονιδίου δύναται να οδηγήσει στην εκδήλωση των συμπτωμάτων⁸. Αν κι η μεταλλαγή συνήθως εμφανίζεται χωρίς προηγούμενο ιστορικό στην οικογένεια (denovo), περιπτώσεις κληρονόμησης από γονείς σε παιδιά έχουν αναφερθεί στο παρελθόν⁸.

Συμπτώματα

Ανκαιτο εύρος κι η σοβαρότητα των συμπτωμάτων μπορεί να διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών, υπάρχουν ορισμένα στοιχεία που υποδεικνύουν τη διάγνωση τουσυνδρόμουCostello^4-7. Τα πιο χαρακτηριστικά από αυτά αναφέρονται παρακάτω:

Μυοσκελετικό σύστημα:

• Οστεοπενία: μείωση τηςπυκνότητας των οστών, αυξάνοντας την ευθραυστότητά τους. Σε προχωρημένη κατάσταση μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπόρωση¹¹.
• Κύφωση: έντονη μη φυσιολογική κύρτωση τηςσπονδυλικής στήλης
• Σκολίωση: παραμόρφωση του σχήματος της σπονδυλικής στήλης (π.χ. πλάγια κλίση, στροφή των σπονδύλων)
• Μακροκεφαλία: μεγαλύτερο μέγεθος κεφαλιού σε σχέση με το φυσιολογικό βάση της ηλικίας του ασθενούς
• Κάμψη των καρπών ή των δακτύλων
• Δυσπλασία ισχίου
• Σφιχτός Αχίλλειος τένοντας (εντοπίζεται στο πίσω μέρος του αστραγάλου κι ενώνει τους μύες της γάμπας με το οστό της πτέρνας): συνήθως συνοδεύεται από ισχυρό πόνο, φλεγμονή και δυσκαμψία

• Μειωμένο βάρος σώματος και κοντό ανάστημα

Νευρικόσύστημα:

• ΔυσπλασίαChiari τύπου Ι: η παρεγκεφαλίδα (δομή στο πίσω μέρος του εγκεφάλου) πιέζεται προς τα κάτω στον σπονδυλικό σωλήνα λόγω του μικρού μεγέθους ή του παραμορφωμένου σχήματος του κρανίου, συχνά εκδηλώνεται με πονοκεφάλους, προβλήματα στην κατάποση, κι αϋπνία¹².
• Νοητική υστέρηση
• Νυσταγμός: επαναλαμβανόμενη κίνηση των ματιών προς οποιαδήποτε κατεύθυνση

Καρδιαγγειακό σύστημα:

• Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια: αυξημένο πάχος του τοιχώματος της καρδιάς, μπορεί να προκαλέσει διάφορες επιπλοκές λόγω παρεμπόδισης της ροής του αίματος¹³.
• Αρρυθμία: ακανόνιστος καρδιακός ρυθμός

Χαρακτηριστικά προσώπου:

• Χαμηλά τοποθετημένα αυτιά με χοντρούς λοβούς
• Επίκανθος: πτυχή δέρματος στην εσωτερική γωνία του ματιού
• Πλατύ και μεγάλο στόμα
• Φαρδιά χείλη

Άλλα συμπτώματα:

• Δερματικά θηλώματα: καλοήθεις όγκοι του δέρματος, συνήθως εκδηλώνονται στο πρόσωπο, στο λαιμό και στα γεννητικά όργανα
• Ασθενείς με σύνδρομο Costello φαίνεται πως έχουν αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου στο μυϊκό και νευρικό σύστημα σε σχέση με τον γενικό ανθρώπινο πληθυσμό⁸.

Διάγνωση

Η διάγνωση του συνδρόμου συνήθως πραγματοποιείται από ορθοπαιδικούς χειρουργούς και κλινικούς γενετιστές και βασίζεται στην κλινική εικόνα του ατόμου, καθώς και στο ιατρικό ιστορικό της οικογένειας του. Συμπτώματα ενδεικτικά του συνδρόμου Costello μπορεί να είναι εμφανή ακόμη κι από τη βρεφική ή παιδική ηλικία^5,7.

Ηδιάγνωσημπορείναπεριλαμβάνει:

• Ακτινογραφία για τη διαπίστωση ύπαρξης σκελετικών δυσπλασιών
• Μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου για διαπίστωση νευρολογικών ανωμαλιών (π.χ. δυσμορφία Chiari τύπου Ι)
• Δερματολογικός έλεγχος
• Ανίχνευση μεταλλαγών του γονιδίου HRAS μέσω γεννητικού ελέγχου

Αντιμετώπιση/Θεραπεία

Προς το παρόν δε διατίθεται μια συγκεκριμένη θεραπεία για την καθολική αντιμετώπιση του συνδρόμου. Οι τρέχουσες προσεγγίσεις βασίζονται κυρίως στην άμβλυνση των συμπτωμάτων κι ενίσχυση της ποιότητας ζωής των ασθενών και περιλαμβάνουν διαφορετικού τύπου θεραπευτικές στρατηγικές^5,6,8.

• Χειρουργική επέμβαση για διόρθωση ορισμένων σκελετικών ανωμαλιών και της δυσμορφίαςChiari τύπου Ι
• Φυσικοθεραπεία κι εργοθεραπεία για βελτίωση κινητικών κι αναπτυξιακών δεξιοτήτων
• Φαρμακευτική αγωγή (π.χ.βεραπαμίλη) για την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Η χρήση του Trametinib, ως αναστολέας της πρωτεΐνης MEK (mitogen-activated protein kinasekinase) που σχετίζεται με τηνGTPaseHRas, βρίσκεται υπό διερεύνηση στο πλαίσιο αντιμετώπισης του συνδρόμου¹⁴.
• Χρήση σωλήνα γαστροστομίας για αντιμετώπιση προβλημάτων στην κατάποση

Η απεικόνιση των επιλεγμένων συμπτωμάτων για το παρόν άρθρο πραγματοποιήθηκε μέσω του AdobeIllustrator (version 30.0) και βασίστηκε σε ήδη δημοσιευμένα σχέδια^15,16.

Συμβουλεύουν οι Δημήτριος Χριστόφορος Καραγιάννης, Βιολόγος και Γεώργιος Μαυροθαλασσίτης, Καθηγητής Ιατρικής Χηµείας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήµιο Κρήτης και Συνεργαζόµενος Ερευνητής, Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας, Ίδρυµα Τεχνολογίας και Έρευνας

Πηγές

1.       Costello J. A new syndrome: mental subnormality and nasal papillomata. Journal of Paediatrics and Child Health 1977;13(2):114-118.

2.       Costello J. Costello syndrome: update on the original cases and commentary. Am J Med Genet 1996;62:199-201.

3.       White SM, Graham Jr J, Kerr B, Gripp K, Weksberg R, Cytrynbaum C, Reeder J, Stewart F, Edwards M, Wilson M. The adult phenotype in Costello syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A 2005;136(2):128-135.

4.       Tidyman WE, Lee HS, Rauen KA. Skeletal muscle pathology in Costello and cardio‐facio‐cutaneous syndromes: Developmental consequences of germline Ras/MAPK activation on myogenesis. 2011. Wiley Online Library. p 104-114.

5.       Detweiler S, Thacker MM, Hopkins E, Conway L, Gripp KW. Orthopedic manifestations and implications for individuals with Costello syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A 2013;161(8):1940-1949.

6.       Shikany AR, Baker L, Stabley DL, Robbins K, Doyle D, Gripp KW, Weaver KN. Medically actionable comorbidities in adults with Costello syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A 2020;182(1):130-136.

7.       Leoni C, Romeo DM, Pelliccioni M, Di Già M, Onesimo R, Giorgio V, Flex E, Tedesco M, Tartaglia M, Rigante D. Musculo-skeletal phenotype of Costello syndrome and cardio-facio-cutaneous syndrome: insights on the functional assessment status. Orphanet journal of rare diseases 2021;16(1):43.

8.       Gripp KW, Lin AE. Costello syndrome: a Ras/mitogen activated protein kinase pathway syndrome (rasopathy) resulting from HRAS germline mutations. Genetics in Medicine 2012;14(3):285-292.

9.       Rauen K. HRAS and the Costello syndrome. Clinical genetics 2007;71(2):101-108.

10.     Leoni C, Viscogliosi G, Tartaglia M, Aoki Y, Zampino G. Multidisciplinary management of Costello syndrome: Current perspectives. Journal of multidisciplinary healthcare 2022:1277-1296.

11.      Khosla S, Melton III LJ. Osteopenia. New England Journal of Medicine 2007;356(22):2293-2300.

12.     García M, Amayra I, Pérez M, Salgueiro M, Martínez O, López-Paz JF, Allen PA. Cognition in Chiari malformation type I: an update of a systematic review. Neuropsychology Review 2024;34(3):952-973.

13.     de Oliveira Antunes M, Scudeler TL. Hypertrophic cardiomyopathy. IJC Heart & Vasculature 2020;27:100503.

14.     Geddes GC, Parent JJ, Lander J, Jeewa A, Ware SM, Villa C, Chatfield KC, Weaver KN. MEK inhibition improves cardiomyopathy in Costello syndrome. Journal of the American College of Cardiology 2023;81(14):1439-1441.

 15.     Foot C. 2020 Mar 16. Achilles Tendonitis: Common Symptoms, Diagnosis and Treatment. Certified Foot & Ankle Specialists. https://certifiedfoot.com/how-is-achilles-tendonitis-treated/.

 16. Mayo Clinic. 2019. Chiari malformation – Symptoms and causes. Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/chiari-malformation/symptoms-causes/syc-20354010.

‌

‌