Σπάνιες σκελετικές παθήσεις

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστ. Συνεργάτης Εργαστηρίου Έρευνας Παθήσεων Μυοσκελετικού Συστήματος

Είναι μια σπάνια, γενετική, χρόνια και εξελισσόμενη σκελετική διαταραχή, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένη αποβολή φωσφορικών από τους νεφρούς, υποφωσφοραιμία, ραχίτιδα και/ή οστεομαλάκυνση και μειωμένη ανάπτυξη.

Είναι η πιο κοινή μορφή κληρονομικής υποφωσφοραιμίας με συχνότητα περίπου 1/20-25.000. Η ασθένεια επηρεάζει εξίσου και τα δύο φύλα.

Παρουσιάζει μοτίβο επικρατούσας φυλοσύνδετης κληρονομικότητας, αν και περίπου 20%–30% των περιστατικών προκύπτουν από αυτόματες (de novo) μεταλλάξεις.

Αιτιολογία

Η ασθένεια προκαλείται από αδρανοποιητικές μεταλλάξεις του γονιδίου PHEX (Xp22.1) που κωδικοποιεί μια ενδοπεπτιδάση που εκφράζεται κυρίως στα οστά και στα δόντια. Αν και ο μηχανισμός είναι άγνωστος, οι μεταλλάξεις στο γονίδιο PHEX οδηγούν σε αυξημένα επίπεδα κυκλοφορίας του ινοβλαστικού αυξητικού παράγοντα (FGF-23), μιας ορμόνης που παράγεται σχεδόν αποκλειστικά από τους οστεοβλάστες και τα οστεοκύτταρα και ρυθμίζει την ομοιοστασία των φωσφορικών αλάτων. Η αύξηση του FGF-23 οδηγεί τελικά σε μειωμένη νεφρική απορρόφηση των φωσφορικών αλάτων και χαμηλά επίπεδα 1,25(OH)₂D με αποτέλεσμα μειωμένη εντερική απορρόφηση φωσφόρου και ασβεστίου που οδηγεί στη μειωμένη επιμετάλλωση των οστών.

Κλινικές εκδηλώσεις

Εκδηλώνεται κατά την παιδική ηλικία με τυπικά κλινικά χαρακτηριστικά της ραχίτιδας, όπως κοντό ανάστημα, πόνος στα οστά και σκελετικές παραμορφώσεις (κυρτωμένα κάτω άκρα: ραιβά γόνατα), διαταραχές βάδισης, οδοντικές ανωμαλίες (υποτροπιάζοντα αποστήματα, μη φυσιολογική αδαμαντίνη). Παρατηρούνται επίσης κρανιακές ανωμαλίες λόγω του πάχους των βρεγματικών και μετωπιαίων οστών και της κρανιοσυνοστέωσης. Στους ενήλικες, τα μυοσκελετικά συμπτώματα είναι το κύριο χαρακτηριστικό της νόσου με μεγάλη επιβάρυνση στην ποιότητα ζωής του ασθενούς. Περιλαμβάνουν κατάγματα και ψευδοκατάγματα, πόνο, δυσκαμψία των αρθρώσεων, οστεοαρθρίτιδα, ενθεσοπάθεια, απώλεια ακοής, μυϊκή αδυναμία.

Διαγνωστικές μέθοδοι

Η διάγνωση βασίζεται στα κλινικά και βιοχημικά ευρήματα και στα τυπικά ακτινογραφικά χαρακτηριστικά ραχίτιδας/οστεομαλάκυνσης. Τα βιοχημικά ευρήματα περιλαμβάνουν αυξημένα επίπεδα του FGF-23 στην κυκλοφορία που σχετίζονται με υποφωσφοραιμία, υπερφωσφατουρία, φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου στον ορό, αυξημένα ή φυσιολογικά επίπεδα παραθυρεοειδούς ορμόνης στο πλάσμα και αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης. Ο μοριακός γενετικός έλεγχος επιβεβαιώνει τη διάγνωση, αλλά δεν είναι απαραίτητος για την εδραίωση μιας διάγνωσης

Γενετική Συμβουλευτική

Μεταδίδεται ως ένα φυλοσύνδετο νόσημα (X-συνδεδεμένο) με πλήρη διείσδυση, αλλά μεταβλητή εκφραστικότητα. Συνίσταται γενετική συμβουλευτική σε ασθενείς που πάσχουν από την πάθηση.

Αντιμετώπιση

Η τρέχουσα συμβατική θεραπεία αποτελείται από ενεργά ανάλογα βιταμίνης D και συμπληρώματα φωσφορικών αλάτων, τα οποία αντίστοιχα ενισχύουν την πεπτική απορρόφηση των φωσφορικών και αντισταθμίζουν τη νεφρική απώλεια φωσφορικών. Αυτή η θεραπεία μπορεί να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της XLH κληρονομικής ραχίτιδας και της οστεομαλάκυνσης και των συναφών συμπτωμάτων τους, καθώς και στη βελτίωση της οδοντικής επιμετάλλωσης, ωστόσο, συνήθως υπάρχει πλημμελής αποκατάσταση των διαταραχών αυτών καθώς η συμβατική θεραπεία δεν δρα στο αίτιο του προβλήματος δηλ. την αύξηση του FGF23. Επίσης είναι δύσκολη η συμμόρφωση, ιδίως στη χορήγηση φωσφορικών αλάτων, καθώς μπορεί να εμφανιστούν  ανεπιθύμητες ενέργειες κύρια από το γαστρεντερικό σύστημα (διάρροια, κοιλιακό άλγος).  Επίσης μπορεί να εμφανιστούν πιθανές μακροχρόνιες επιπλοκές όπως υπερπαραθυρεοειδισμός, υπερασβεστιουρία και/ή νεφρολιθίαση/νεφρασβέστωση με τη χορήγηση αυξημένων δόσεων μεταβολιτών της βιταμίνης D. Στους ενήλικες, το όφελος από τη συνέχιση της συμβατικής θεραπείας παραμένει υπό συζήτηση.

Τα τελευταία χρόνια έχουμε μια νέα θεραπεία, ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του FGF23, εγκεκριμένο στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ, για παιδιά, εφήβους και ενήλικες ως μια εναλλακτική θεραπεία στη συμβατική και το οποίο μειώνει τα επίπεδα του FGF-23 στην κυκλοφορία, αποκαθιστά τις βιοχημικές διαταραχές της νόσου, τη ραχίτιδα, την οστεομαλάκυνση, την πώρωση των καταγμάτων, βελτιώνοντας έτσι τη φυσική δραστηριότητα. Αποτελεί μια σημαντική πρόοδο στην αντιμετώπιση μιας σοβαρής νόσου που επιφέρει μεγάλο φορτίο στη ζωή των ασθενών ισόβια.

Η διαχείριση της νόσου επίσης περιλαμβάνει πολυεπιστημονική φροντίδα από ειδικούς με τακτική οδοντιατρική και ορθοδοντική φροντίδα σε όλους τους ασθενείς, νευροχειρουργική σε ορισμένες περιπτώσεις, ορθοπεδικές παρεμβάσεις, ακουστικά βαρηκοΐας, φυσιοθεραπεία και διατροφική παρακολούθηση.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επ. Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ.

Ο υποπαραθυρεοειδισμός είναι μία σπάνια ενδοκρινική διαταραχή, η οποία προκαλείται από χρόνια ανεπάρκεια ή πλήρη απουσία της παραθορμόνης και εμφανίζεται με συχνότητα μία περίπτωση ανά 200.000 άτομα. Τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου και παραθορμόνης είναι τα χαρακτηριστικά ευρήματα στον υποπαραθυρεοειδισμό.

Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου διεγείρουν τους παραθυρεοειδείς αδένες για να παράγουν και να εκκρίνουν παραθορμόνη, η οποία με τη σειρά της δρα στα οστά και στους νεφρούς με σκοπό την αύξηση των επιπέδων ασβεστίου. Στην περίπτωση του υποπαραθυρεοειδισμού, οι παραθυρεοειδείς αδένες δεν λειτουργούν ικανοποιητικά προκειμένου να παράξουν παραθορμόνη, οδηγώντας έτσι, σε χαμηλά επίπεδα ασβεστίου, μαζί με τους κινδύνους που αυτό συνεπάγεται.

Από τις πιο συχνές αιτίες αναστρέψιμου υποπαραθυρεοειδισμού είναι τα υψηλά επίπεδα μαγνησίου, τα οποία εμποδίζουν την έκκριση παραθορμόνης. Με τη διόρθωση των επιπέδων του μαγνησίου επανέρχεται και η λειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων στο φυσιολογικό.

Η πιο συχνή αιτία που μπορεί να οδηγήσει σε υποπαραθυρεοειδισμό, που φτάνει το 75% των συνολικών περιπτώσεων υποπαραθυρεοειδισμού, είναι ο τραυματισμός ή η πλήρης αφαίρεση των παραθυρεοειδών αδένων κατά τη διάρκεια ενός χειρουργείου στην περιοχή του τραχήλου.

Το 75% αυτών των περιπτώσεων υποπαραθυρεοειδισμού είναι παροδικό και αποκαθίσταται συνήθως μέσα στους πρώτους έξι μήνες μετά το χειρουργείο, αφήνοντας τελικά κάτω από 2% των ασθενών να οδηγηθεί σε μόνιμο υποπαραθυρεοειδισμό.

Μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη υποπαραθυρεοειδισμού μετεγχειρητικά έχει διαπιστωθεί:

• στην περίπτωση ολικής αφαίρεσης θυρεοεδούς αδένα
• σε εκτεταμένη επέμβαση στην περιοχή του τραχήλου
• σε επαλαναμβανόμενη χειρουργική επέμβαση στην περιοχή του τραχήλου
• στην περίπτωση νόσου Graves

Σε περίπτωση αδυναμίας να αναγνωρίσει ο χειρουργός κατά τη διάρκεια του χειρουργείου πάνω από δύο παραθυρεοειδείς αδένες, η εμφάνιση μετεγχειρητικών επιπλοκών όπως είναι η αιμορραγία, και τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου (κάτω από 7.5mg/dl) 24 ώρες μετά την επέμβαση.

Η αυτοάνοση καταστροφή των παραθυρεοειδών είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία πρόκλησης υποπαραθυρεοειδισμού. Τέλος, πιο σπάνιες αιτίες αποτελούν γενετικά αίτια, διηθητικές παθήσεις, όπως είναι η αιμοσιδήρωση ή η νόσος Wilson που χαρακτηρίζονται από εναπόθεση σιδήρου και χαλκού αντίστοιχα σε διάφορους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου και των παραθυρεοειδών αδένων και η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία.

Οι κλινικές εκδηλώσεις του υποπαραθυρεοειδισμού περιλαμβάνουν:

• Εκδηλώσεις από το μυοσκελετικό σύστημα: Τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου μπορούν να προκαλέσουν κράμπες στους μύες, μουδιάσματα, ιδίως στα άκρα και γύρω από το στόμα, και σε πιο σοβαρές περιπτώσεις μπορούν να οδηγήσουν ακόμα και σε σπασμό του αεραγωγού με διαταραχή στον αερισμό ακόμα και σε επιληπτικές κρίσεις. Επιπλέον, τα χαμηλά επίπεδα παραθορμόνης φαίνεται να επηρεάζουν δυσμενώς τον σκελετό, οδηγώντας σε διαταραχές στην οστική πυκνότητα και την αντοχή του οστού. Φαίνεται ότι ο υποπαραθυρεοειδισμός σχετίζεται με αυξημένη οστική πυκνότητα τόσο στην περιοχή της οσφυικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης όσο και στο ισχίο. Ωστόσο, αυτή η αύξηση στην οστική πυκνότητα φαίνεται να συνοδεύεται από μειωμένη οστική αντοχή, ως αποτέλεσμα διαταραχής στην μικροαρχιτεκτονική του οστού.
• Νευρο/ψυχιατρικές εκδηλώσεις: Κατάθλιψη φαίνεται να εμφανίζεται με διπλάσια συχνότητα στους πάσχοντες από υποπαραθυρεοειδισμό. Επίσης, διαταραχές στις νοητικές λειτουργίες μπορεί να παρουσιαστούν, ενώ μάλιστα φαίνεται να σχετίζονται με τη διάρκεια της νόσου και τα επίπεδα φωσφόρου. Τέλος, όπως έχει αναφερθεί προηγουμένως, επιληπτικές κρίσεις μπορούν να εμφανιστούν σε πιο σοβαρές μορφές της νόσου.
• Νεφροί: αποτελούν ένα άλλο όργανο στόχο της νόσου. Μπορεί να επηρεαστεί η νεφρική λειτουργία και να αναπτυχθούν λίθοι
• Καρδιαγγειακό: τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές αρρυθμίες και θάνατο
• Άλλα: καταρράκτης και εμφάνιση δερματικών βλαβών σπανιότερα, όπως ξηρό δέρμα, ξηρά μαλλιά, εικόνα ψωρίασης κα.

Όσο αφορά στην αντιμετώπιση του υποπαραθυρεοειδισμού, έχει μεγάλη σημασία η έγκαιρη και επείγουσα αντιμετώπιση της οξείας υπασβεστιαιμίας, ιδίως όταν είναι συμπτωματική και απειλητική για τη ζωή του ασθενούς.

Στην περίπτωση αυτή, απαιτείται επείγουσα εισαγωγή στο νοσοκομείο και άμεση χορήγηση ασβεστίου ενδοφλέβια για την αποκατάσταση των επιπέδων του ασβεστίου στο φυσιολογικό. Αφού ο ασθενής σταθεροποιηθεί, ο επόμενος στόχος είναι η θεραπεία του χρόνιου υποπαραθυρεοειδισμού.

Σκοπός αυτής της θεραπείας είναι η αποκατάσταση των επιπέδων ασβεστίου με τη χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D, ενώ στην περίπτωση που τα επίπεδα φωσφόρου είναι ιδιαίτερα αυξημένα χρησιμοποιούνται ειδικά σκευάσματα που δεσμεύουν το φωσφόρο και μειώνουν τα επίπεδα του.

Αυτή η φαρμακευτική αγωγή δίδεται πάντα από εξειδικευμένο και κατάλληλα εκπαιδευμένο ιατρό, καθώς απαιτείται εξειδικευμένη γνώση για την κατάλληλη καθοδήγηση και τη σωστή παρακολούθηση του ασθενή που πάσχει από υποπαραθυρεοειδισμό.

Κλείνοντας, στην περίπτωση που τα παραπάνω μέτρα δεν αποδώσουν όπως αναμένεται, εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και η χορήγηση παραθορμόνης. Μάλιστα, αυτή η θεραπεία φαίνεται να βελτιώνει και την οστική αντοχή που παρατηρείται διαταραγμένη στους ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό, αλλά πάντα, όπως ήδη αναφέραμε η χορήγηση τέτοιων σκευασμάτων απαιτεί την παρακολούθηση από ειδικό ιατρό και θα πρέπει να γίνεται με τη σωστή καθοδήγηση του ειδικού.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επ. Συνεργάτης Εργαστηρίου Έρευνας Παθήσεων Μυοσκελετικού Συστήματος

Ο υποπαραθυρεοειδισμός είναι η κλινική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από ελαττωμένη παραγωγή παραθορμόνης ( PTH) παρά την ύπαρξη χαμηλού ασβεστίου του ορού.

Όταν αντίθετα υπάρχει αυξημένη παραγωγή παραθορμόνης ,αλλά αντίσταση στη δράση της, η οντότητα αυτή ονομάζεται ψευδουποπαραθυρεοειδισμός. Η πάθηση αυτή αποτέλεσε την πρώτη τεκμηριωμένη περίπτωση ορμονικής αντίστασης στον άνθρωπο όταν περιγράφθηκε από τον Albright το 1942.

Ταξινομείται σε τύπο 1a,1b,1c και 2 ανάλογα με τη βλάβη του υποδοχέα της παραθορμόνης.

Κλινική εικόνα:

Οι ασθενείς με ψευδουποπαραθυρεοειδισμό μπορεί να εμφανίζουν όλη την κλινική εικόνα της υπασβεστιαιμίας (περιστοματική αιμωδία ,παραισθησίες σε χέρια και πόδια, κράμπες κλπ) ωστόσο στους τύπους 1a και 1c αλλά όχι στο τύπο 1bκαι 2παρατηρειται ένας επιπρόσθετος φαινότυπος που συνολικά ονομάστηκε από τον Albright κληρονομική οστεοδυστροφία.

Ο φαινότυπος αυτός περιλαμβάνει :

• Χαμηλό ανάστημα
• Στρογγυλό πρόσωπο
• Βραχύ και παχύ τράχηλο
• Παχυσαρκία
• Μικρού βαθμού πνευματική καθυστέρηση
• Υποδόριες ασβεστώσεις
• Οστικές ανωμαλίες όπως: βραχέα 4οκαι 5ο μετακάρπια/μετατάρσια , και εξοντώσεις.

Η εργαστηριακή εικόνα μοιάζει με αυτή του υποπαραθυρεοειδισμου (χαμηλό ασβέστιο ορού, υψηλός φωσφόρος) με τη διαφορά ότι η παραθορμόνη είναι αυξημένη. Η θεραπεία του ψευδουποπαραθυρεοειδισμού συνίσταται σε ισόβια χορήγηση βιταμίνης D η μεταβολιτών της μαζί με σκευάσματα ασβεστίου.

ΨΕΥΔΟ-ΨΕΥΔΟΥΠΟΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΜΟΣ: Δεν αποτελεί κατάσταση αντίστασης στη παραθορμόνη ούτε και υπασβεστιαιμίας αλλά παραδοσιακά περιγράφεται μαζί με τον ψευδουποπαραθυρεοειδισμό. Ο όρος χρησιμοποιήθηκε από τον Albright για να περιγράψει ασθενείς με κληρονομική οστεοδυστροφία χωρίς τις μεταβολικές διαταραχές του ψευδουποπαραθυρεοειδισμού.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Εργαστηρίου Έρευνας Παθήσεων Μυοκελετικού Συστήματος

Τι είναι η νόσος PAGET των οστών

Είναι μια χρόνια διαταραχή του σκελετού που χαρακτηρίζεται από διογκωμένα και παραμορφωμένα οστά σε μια ή περισσότερες οστικές περιοχές.

Ποιό είναι το αίτιο της νόσου PAGET

Η αιτία της νόσου Paget δεν έχει διευκρινιστεί. Ενοχοποιούνται γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες και έχουν βρεθεί κάποια γονίδια που σχετίζονται με τη νόσο. Το ότι υπάρχει κληρονομικότητα συνάγεται κι από το γεγονός ότι μπορεί να εμφανιστεί σε περισσότερα από ένα μέλη μιας οικογένειας .Κάποιοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η νόσος οφείλεται σε μια χρόνια ήπια ιογενή λοίμωξη αλλά και αυτή αποτελεί μια αμφιλεγόμενη θεωρία.

Επιδημιολογικά στοιχεία

Πρόκειται για σπάνια νόσο με επιπολασμό από 1.5-8% ανάλογα με την ηλικία και τη χώρα. Σπάνια εμφανίζεται σε άτομα κάτω των 40 ετών και προσβάλλονται ισότιμα γυναίκες και άνδρες.

Ποιά είναι τα συμπτώματα της νόσου

Σε πολλούς ανθρώπους είναι ασυμπτωματική και τίθεται η υποψία από μια αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, ένα ένζυμο που μπορεί να μετρηθεί σε ένα αιματολογικό έλεγχο ρουτίνας. Το συχνότερο σύμπτωμα είναι ο πόνος, συνήθως στη περιοχή του προσβαλλόμενου οστού. Μπορεί επίσης να υπάρχει κεφαλαλγία ή απώλεια ακοής όταν προσβάλλεται το κρανίο. Σε προχωρημένη νόσο μπορεί να δημιουργηθούν οστικές παραμορφώσεις όπως αύξηση του κρανίου, κύρτωση των άκρων και της σπονδυλικής στήλης. Επίσης, με την πάροδο της ηλικίας συνυπάρχει και αρθρίτιδα των περιοχών που προσβάλλονται.

Ποιά οστά προσβάλλονται

Οποιοδήποτε οστό μπορεί να προσβληθεί αλλά πιο συχνά προσβάλλονται τα οστά της λεκάνης, του κρανίου, της σπονδυλικής στήλης και των κάτω άκρων. Ορισμένοι ασθενείς έχουν προσβολή ενός οστού ενώ άλλοι δυο, τριών ή και περισσοτέρων.

Πως γίνεται η διάγνωση

Με απεικονιστικές μεθόδους όπως:

• Ακτινογραφίες των προσβεβλημένων περιοχών, οι οποίες έχουν χαρακτηριστική απεικόνιση.
• Σπινθηρογράφημα των οστών, το οποίο είναι μια πολύ ευαίσθητη εξέταση.
• Επίσης, συνήθως είναι αυξημένη η αλκαλική φωσφατάση του αίματος, ένα ένζυμο που είναι χαρακτηριστικό της νόσου. Παρόλα αυτά, όταν η περιοχή που προσβάλλεται είναι πολύ μικρή, η αλκαλική φωσφατάση μπορεί να είναι φυσιολογική.

Υπάρχει σχέση της οστεοπόρωσης με τη νόσο PAGET;

Αν και μπορεί να συνυπάρχουν στον ίδιο ασθενή πρόκειται για δυο τελείως διαφορετικές παθήσεις.

Ποιά είναι η σχέση της νόσου PAGET με την οστεοαρθρίτιδα

Η νόσος Paget αυξάνει τον όγκο και την παραμόρφωση των οστών με αποτέλεσμα να φθείρονται οι αρθρώσεις των προσβεβλημένων περιοχών.

Αντιμετώπιση

ΔΙΑΙΤΑ: Δεν χρειάζεται κάποια ειδική δίαιτα αλλά οι ασθενείς χρειάζονται 1000mg ασβεστίου την ήμερα και 800 μονάδες βιταμίνης D για καλή σκελετική υγεία.

ΑΣΚΗΣΗ: Η άσκηση συνιστάται στους ασθενείς με νόσο Paget αφού πρώτα συζητήσουν με το γιατρό τους ποιά είναι η κατάλληλη μορφή άσκησης για την περίπτωση τους.

ΦΑΡΜΑΚΑ: Τα φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί στη νόσο Paget ανήκουν στην ομάδα των διφωσφονικών κυρίως ρισεδρονάτη και Ζολενδρονικο οξυ σε δόσεις διαφορετικές από αυτές που χρησιμοποιούνται στη οστεοπόρωση, με στόχο να διατηρείται η νόσος σε μακροχρόνια ύφεση.

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ: Υπάρχουν 3 περιπτώσεις στις οποίες συνιστάται χειρουργείο:

• Η πρώτη όταν συμβεί κάποιο κάταγμα στο οστό που πάσχει από τη νόσο.
• Η δεύτερη όταν αναπτυχτεί σοβαρή εκφυλιστική αρθροπάθεια.
• Η τρίτη για τη διόρθωση σοβαρών παραμορφώσεων.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδροκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Εργαστηρίου Έρευνας Παθήσεων Μυοσκελετικού Συστήματος

Ορισμός
Η ατελής οστεογένεση (ΑΟ) είναι μια γενετική νόσος που χαρακτηρίζεται από εύθραυστα οστά.

Ποιος κινδυνεύει από Ατελή Οστεογένεση
Ο οποιοσδήποτε μπορεί να γεννηθεί με ατελή οστεογένεση αλλά τα άτομα που έχουν στην οικογένεια τους συγγενείς με τη νόσο κινδυνεύουν περισσότερο. Πρόκειται για μια σπάνια νόσο με αναφερόμενο επιπολασμό σε δυο σκανδιναβικές χώρες Σουηδία και Δανία 1/13500 και 1/9700 αντίστοιχα.

Διάγνωση
Η ατελής οστεογένεση οφείλεται σε γενετικές βλάβες που αφορούν κύρια στην παραγωγή ή στην ποιότητα του κολλαγόνου τύπου 1, μιας σημαντικής πρωτεΐνης του συνδετικού ιστού με συνέπεια τα οστά να σπάνε εύκολα. Ειδικά γενετικά τεστ ανιχνεύουν τις μεταλλάξεις του κολλαγόνου τύπου 1 που αφορούν περίπου το 90% των περιπτώσεων αλλά όταν το τεστ είναι αρνητικό η νόσος μπορεί να οφείλεται σε άλλες μεταλλάξεις που δεν αφορούν το κολλαγόνο τύπου 1 και οι οποίες επίσης μπορεί να ανιχνευτούν

Κλινικά χαρακτηριστικά
Η σοβαρότητα της ΑΟ ποικίλει και κάποιοι άνθρωποι δεν το ξέρουν μέχρι να σπάσουν κάποιο οστούν.
Τα κυριότερα χαρακτηριστικά είναι:

• εύθρυπτα οστά που σπάνε εύκολα με ελάχιστο τραυματισμό
• Οστικά άλγη
• Οστικές παραμορφώσεις (Σκολίωση –κάτω άκρα)
• Χαμηλό ύψος
• Eύθραυστα δόντια
• Μπλε η γκρι σκληρούς χιτώνες των οφθαλμών
• Τριγωνικό σχήμα προσώπου
• Απώλεια ακοής
• Χαλάρωση των αρθρώσεων

Μέχρι σήμερα με τη βοήθεια της γενετικής έχουν περιγραφεί τουλάχιστον 15 τύποι ΑΟ με ποιο συχνούς τους 4 πρώτους τύπους.

Πως διαγιγνώσκεται η Ατελής Οστεογένεση
Εκτός από το οικογενειακό ιστορικό γίνεται έλεγχος για κατάγματα μη αναμενόμενα, προβλήματα από τα δόντια, μπλε σκληρούς χιτώνες στους οφθαλμούς, χαμηλό ανάστημα κλπ.

Ο εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει:

• Ακτινογραφίες
• Γενετικό έλεγχο για μεταλλάξεις
• Εξετάσεις αίματος και ούρων για αποκλεισμό άλλων καταστάσεων.

Θεραπεία
Δεν υπάρχει ίαση για τους ασθενείς με ΑΟ αλλά η αγωγή έχει σαν στόχο την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων, την όσο το δυνατόν ανεξάρτητη κινητικότητα και την ανάπτυξη της βέλτιστης οστικής και μυϊκής μάζας.
Τα άτομα με ΑΟ ενθαρρύνονται να ασκούνται με το κολύμπι και την υδροθεραπεία. Για αυτούς που μπορούν να περπατούν η βάδιση αποτελεί πολύ καλή επιλογή.
Τα παιδιά και οι ενήλικες που πάσχουν από ΑΟ ωφελούνται από μια ισορροπημένη διατροφή, η οποία διατηρεί το σωματικό βάρος σε φυσιολογικά επίπεδα, είναι πλούσια σε ασβέστιο, βιταμίνη D και πρωτεΐνες. Ασφαλώς, γίνεται ιδιαίτερη μνεία στην αποφυγή καπνίσματος και στην κατάχρηση οινοπνεύματος.
Για την πρόληψη και την αντιμετώπιση των καταγμάτων έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορα φάρμακα από του στόματος ή ενδοφλέβια (διφωσφονικά) όπως επίσης και σε ορισμένες περιπτώσεις τεριπαρατίδη (ενήλικες μόνο).
Τέλος σε πολλές περιπτώσεις χρειάζεται χειρουργική διόρθωση των σκελετικών παραμορφώσεων.

Συμβουλεύουν οι: Αικατερίνη Ντελή, ιατρός Γεωργία Καραχρήστου, ιατρός Σουσάνα Γαζή, MD, ιατρός, Ρευματολόγος

Οστεοειδές Οστέωμα: Τι είναι και πώς θεραπεύεται;

Το οστεοειδές οστέωμα είναι καλοήθης όγκος των οστών. Εμφανίζεται συχνότερα  στα μακρά οστά των κάτω άκρων (ποδιών) και κυρίως στο μηριαίο, αλλά μπορεί να εμφανιστεί στα οστά του χεριού και μερικές φορές στους κατώτερους σπονδύλους. Στα οστά του κεφαλιού και του προσώπου συμβαίνει εξαιρετικά σπάνια.

Τα οστεοειδή οστεώματα είναι πολύ μικροί όγκοι, που η διάμετρός τους δεν είναι μεγαλύτερη από 1,5 εκατοστό. Εμφανίζονται συνήθως στην εφηβεία ή στην νεαρή ηλικία και είναι συχνότερα στους άνδρες παρά στις γυναίκες. Αυτοί οι όγκοι, ενώ προκαλούν άλγος τοπικά στο κόκαλο, δεν χειροτερεύουν το κόκαλο.

Τα οστεοειδή οστεώματα, στα παιδιά μπορεί να παραμορφώσουν το κόκαλο ή να το διεγείρουν και να γίνει μεγαλύτερο ή μακρύτερο, αν βρίσκονται σε σημεία της αυξητικής ζώνης του οστού,. Αν βρίσκονται κοντά σε αρθρώσεις μπορεί να οδηγήσουν σε πρήξιμο της άρθρωσης ή σε συλλογή υγρού στην άρθρωση. Δεν επεκτείνονται έξω από το κόκαλο και δεν δίνουν μεταστάσεις.

Ποια είναι η αιτία του οστεοειδούς οστεώματος;

Το οστεοειδές οστέωμα προκαλείται όταν κάποια συγκεκριμένα κύτταρα διαιρούνται ανεξέλεγκτα με αποτέλεσμα να δημιουργείται μια μικρή μάζα. Αυτή η μάζα είναι κόκαλο κακής ποιότητας, που αντικαθιστά το υγιές κόκαλο. Όμως, δεν είναι γνωστό γιατί ακριβώς συμβαίνει αυτή η διαταραχή.

Ποια συμπτώματα προκαλεί το οστεοειδές οστέωμα;

Τα συχνότερα συμπτώματα είναι τα παρακάτω:

• Ήπιος ή οξύς πόνος, που χειροτερεύει την νύχτα
• Ο πόνος συνήθως υποχωρεί με κάποιο αντιφλεγμονώδες φάρμακο
• Χωλότητα (δηλαδή δυσκολία στη βάδιση)
• Αν ο όγκος βρίσκεται στην σπονδυλική στήλη, μπορεί να συμβεί σκολίωση και πόνος από μυϊκό σπασμό ή ισχιαλγία
• Αν ο όγκος βρίσκεται στη ζώνη ανάπτυξης του οστού, μπορεί να επηρεαστεί η ανάπτυξη
• Ατροφία των κοντινών μυών
• Κύρτωση του οστού

Τα συμπτώματα μπορεί να μοιάζουν με τα συμπτώματα άλλων νοσημάτων, για αυτό  πρέπει πάντα να συμβουλεύεστε τον γιατρό σας.

Πώς γίνεται η διάγνωση του οστεοειδούς οστεώματος;

• Χρειάζεται το ιστορικό του ασθενούς
• Κλινική εξέταση από τον γιατρό
• Εξετάσεις αίματος: Γενική αίματος και βιοχημικός έλεγχος
• Ακτινογραφίες στο κόκαλο που πάσχει
• Αξονική τομογραφία
• Μαγνητική τομογραφία
• Σπινθηρογράφημα οστών

Πως θεραπεύεται το οστεοειδές οστέωμα;

Η θεραπεία καθορίζεται από τον Ορθοπαιδικό και εξαρτάται από:

• την ηλικία

• Την γενική υγεία του οργανισμού
• Την έκταση του όγκου
• Την αντοχή του ασθενούς σε διάφορα φάρμακα ή θεραπευτικές τεχνικές

Παραδοσιακά το οστεοειδές οστέωμα αφαιρείται χειρουργικά από τον Ορθοπαιδικό με διάφορες χειρουργικές τεχνικές, ανάλογα με την περίπτωση.

Πρόσφατα, εφαρμόζεται από Ακτινοθεραπευτή η αφαίρεση του όγκου με διαδερμική ραδιοσυχνότητα. Η τεχνική αυτή εφαρμόζεται με γενική αναισθησία και  με ταυτόχρονη αξονική τομογραφία. Με αυτή την μέθοδο διοχετεύονται, με μια βελόνα, ραδιοσυχνότητες κάτω από το δέρμα, με σκοπό να καταστραφούν τα κύτταρα του όγκου. Η μέθοδος αυτή είναι ελάχιστα επεμβατική και έχει αντικαταστήσει επιτυχώς τις χειρουργικές επεμβάσεις, αλλά δεν εφαρμόζεται σε όγκους στη σπονδυλική στήλη.

Ποια είναι η μακροχρόνια πρόγνωση ενός ασθενούς με οστεοειδές οστέωμα;

Η πρόγνωση είναι γενικά εξαιρετική, αν και διαφέρει από άτομο σε άτομο και εξαρτάται από:

• Πόσο ενεργός είναι ο όγκος
• Την συμπεριφορά του όγκου στην θεραπεία
• Την ηλικία και την κατάσταση της υγείας του ασθενούς

Οι περισσότεροι από αυτούς τους όγκους θεραπεύονται με επιτυχία. Μπορεί, όμως  να ξαναεμφανιστούν, για αυτό χρειάζεται τακτική παρακολούθηση του ασθενούς με οστεοειδές οστέωμα. Ο τρόπος και η συχνότητα της παρακολούθησης πρέπει να καθοριστούν από τον γιατρό.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επ. Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ και η κα  Έφη Καρλάφτη, Ειδ. Παθολογίας

Η ινώδης δυσπλασία/σύνδρομο McCune-Albright περιλαμβάνει μεγάλο εύρος παθήσεων που είναι απότοκος μεταλλάξεων ενός ανθρώπινου γονιδίου. Οι μεταλλάξεις οδηγούν σε υπερδραστηριότητα διαφόρων ιστών και ποικιλία εκδηλώσεων στον άνθρωπο. Η σπανιότητα της νόσου και η ποικιλία των εκδηλώσεων οδηγεί πολλές φορές σε εσφαλμένη διάγνωση, διερεύνηση και εφαρμογή θεραπείας. Κρίνεται λοιπόν επιτακτική η ανάγκη για σαφή ορισμό, διάγνωση, ταξινόμηση, θεραπεία και παρακολούθηση των ασθενών με ινώδη δυσπαλσία/σύνδρομο McCune-Albright.

Τι ακριβώς είναι η ινώδης δυσπλασία;

Η ινώδης δυσπλασία/σύνδρομο McCune–Albright (MAS) είναι μία σπάνια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από σκελετικές βλάβες, βλάβες στο δέρμα (cafe–au–lait κηλίδες) και υπερλειτουργία ενδοκρινών αδένων. Η νόσος που προκύπτει από αυτό το μηχανισμό είναι ένα μωσαϊκό παθήσεων με ποικιλία στην κλινική της εκδήλωση, που ποικίλλει από τυχαία ανακάλυψη σε τυχαίο ακτινολογικό έλεγχο μέχρι εκδήλωση ως σοβαρή νόσο που επηρεάζει δυσμενώς την ποιότητα ζωής. Η ινώδης δυσπλασία μπορεί να έχει μονοεστιακή ή πολυεστιακή εντόπιση στα οστά και μπορεί να συνδυάζεται με ή χωρίς εξωσκελετικές εκδηλώσεις. Ενώ η ινώδης δυσπλασία/ σύνδρομο Mc Cune-Albright κλασσικά περιγράφεται σα νόσος που περιλαμβάνει το σκελετό, το δέρμα και τους ενδοκρινείς αδένες, πολλαπλοί ιστοί και όργανα μπορούν να επηρεαστούν. Σκελετικές βλάβες εμφανίζονται τα πρώτα χρόνια της ζωής και επιδεινώνονται κατά τη διάρκεια της εφηβικής ανάπτυξης, φτάνοντας στην τελική κλινική εικόνα της νόσου περίπου γύρω στην ηλικία των 15 ετών.

Γύρω στην ηλικία των 5 ετών, το 95% των κλινικά σημαντικών βλαβών της ινώδους δυσπλασίας είναι εμφανείς και ένα σπινθηρογράφημα οστών πρέπει να γίνει σε όλους τους ασθενείς αυτής της ηλικίας για την αρχική αξιολόγηση / σταδιοποίηση της νόσου του ασθενή. Οι βλάβες της ινώδους δυσπλασίας γίνονται λιγότερο ενεργείς στην ενήλικη ζωή.

Η διαχείριση της νόσου είναι απαιτητική, με πολλαπλά εμπόδια στη διάγνωση και διαχείριση. Η συμμετοχή πολλαπλών συστημάτων και η σπανιότητα της νόσου, κάνει τη διαχείριση της δύσκολη, με αναγκαία τη συμμετοχή πολλαπλών ειδικοτήτων. Κρίνεται λοιπόν αναγκαίος ο καθορισμός γενικών κατευθυντήριων οδηγιών για τη διαγνωστική της προσέγγιση και θεραπεία και η σωστή ενημέρωση των ασθενών και των συγγενών τους.

Πώς εκδηλώνεται η νόσος στο σκελετό και εκτός σκελετού;

Διάγνωση της ινώδης δυσπλασίας/ σύνδρομου Mc Cune-Albright μπορεί να γίνει μόνο μετά από εκτενή αξιολόγηση:

1)Της σκελετικής νόσου (μονοεστιακή/ πολυεστιακή εντόπιση)

και

2)Της παρουσίας εξωσκελετικών εκδηλώσεων.

Ως μονοεστιακή ινώδης δυσπλασία χαρακτηρίζεται η παρουσία βλαβών ινώδους δυσπλασίας σε ένα σημείο του σκελετού και ως πολυεστιακή ινώδης δυσπλασία περιγράφεται η παρουσία ινώδους δυσπλασίας σε πάνω από μία σκελετική εντόπιση χωρίς εξωσκελετικές εκδηλώσεις. Το σύνδρομο Mc Cune-Albright χαρακτηρίζεται από συνδυασμό βλαβών ινώδους δυσπλασίας και εξωσκελετικών εκδηλώσεων.

Άλλες εξωσκελετικές εκδηλώσεις της νόσου περιλαμβάνουν:

1) cafe au lait κηλίδες στο δέρμα με χαρακτηριστικά ασαφή και ανώμαλα περιγεγραμμένα όρια και κατανομή τέτοια που οι βλάβες να μη διαπερνούν τη μέση γραμμή του σώματος.

2)Υπερέκκριση στεροειδών ορμονών του φύλου που οδηγεί σε πρώιμη ήβη, υποτροπιάζουσες κύστεις ωοθηκών στα κορίτσια/γυναίκες, αυτόνομη παραγωγή τεστοστερόνης στα αγόρια/άνδρες, που μπορεί να συνυπάρχει με βλάβες στους όρχεις, συνήθως λιθίαση.

3) Βλάβες στο θυρεοειδή με ή χωρίς υπερθυρεοειδισμό.

4)Υπερέκκριση αυξητικής ορμόνης

5)Υπερκορτιζολαιμία

Πώς πραγματοποιείται η διάγνωση;

 Στις περισσότερες περιπτώσεις η διάγνωση της νόσου της ινώδης δυσπλασίας/ συνδρόμου Mc Cune-Albright μπορεί να γίνει κλινικά μετά από την αξιολόγηση του ασθενή, του σκελετού, του ενδοκρινικού συστήματος, των μαλακών ιστών και των δερματικών αλλοιώσεων. Μερικές φορές μπορεί να χρειαστεί η διενέργεια βιοψίας για ιστολογική επιβεβαίωση της νόσου, ενώ σε κάποιες άλλες περιπτώσεις η μοριακή διάγνωση της νόσου με μελέτη του προσβεβλημένου ιστού, μπορεί να απαιτηθεί σε περίπτωση που η κλινική, ακτινολογική και ιστολογική ανάλυση αποτύχει να επιβεβαιώσει τη διάγνωση της ινώδους δυσπλασίας.

Γενικά ακτινολογικά χαρακτηριστικά της  ινώδους δυσπλασίας/ΜΑS στη συμβατική ακτινογραφία είναι ακτινοδιαυγαστικές βλάβες, κυστικές βλάβες, σκληρυντικές βλάβες, ή μικτές σκληρυντικές/ κυστικές βλάβες με καλά οριοθετημένα όρια. Μπορεί να υπάρχει επέκταση βλαβών με περίβλημα λεπτό ή πεπαχυσμένο ή/και με μικρές διηθήσεις πέριξ της βλάβης.

Η αξονική τομογραφία είναι χρήσιμη για την αξιολόγηση βλαβών σε περιοχές με πολύπλοκη ανατομία πχ πρόσωπο, πύελος, σπονδυλική στήλη, και για την ανίχνευση μη παρεκτοπισμένων καταγμάτων. Επίσης, η μαγνητική τομογραφία, η τομογραφία εκπομπής φωτονίων  και η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων βοηθούν στον εντοπισμό των βλαβών.

Βιοψία για ιστολογική επιβεβαίωση της νόσου απαιτείται στην περίπτωση αδυναμίας να τεθεί διάγνωση της νόσου ή επί υποψίας κακοήθειας. Ο γενετικός έλεγχος συνιστάται όταν η κλινική διάγνωση της νόσου δεν είναι βέβαιη.

Για την αξιολόγηση των σκελετικών βλαβών προτείνεται πλήρες ατομικό αναμνηστικό, φυσική εξέταση, εργαστηριακός έλεγχος και ακτινολογικός έλεγχος. Η αξιολόγηση του σκελετού περιλαμβάνει μία καταγραφή/σημείωση των περιοχών που εντοπίζονται συμπτώματα, όπως οστικός πόνος, πόνος αρθρώσεων, παραμορφώσεις, ιστορικό κατάγματος (εντόπιση, ημερομηνία, βαρύτητα κάκωσης) και βαθμός επούλωσης κατάγματος (πλήρης. ατελής, χωρίς επούλωση), προηγούμενες ορθοπαιδικές επεμβάσεις  (είδος χειρουργείου και ημερομηνία), ιστορικό λήψης φαρμάκων σχετιζόμενων με οστικό μεταβολισμό (ονομασία φαρμάκου, διάρκεια θεραπείας, έναρξη και λήξη θεραπείας). Η παρουσία πόνου κατά τη νύχτα είναι προειδοποιητικό σύμπτωμα για πιθανές επιπλοκές όπως επικείμενο κάταγμα, αιμορραγία εντός κύστης ή πολύ σπάνια κακοήθη εξαλλαγή.

Η φυσική εξέταση του μυοσκελετικού συστήματος περιλαμβάνει τη βάδιση, έλεγχο παρουσίας παραμορφώσεων άκρων, περιοχές ευαισθησίας και εύρος κίνησης γειτονικών αρθρώσεων και έλεγχος παρουσίας κύφωσης και σκολίωσης στη σπονδυλική στήλη.

Ο εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει νεφρική λειτουργία, ολική αλκαλική φωσφατάση, διττανθρακικά, ολικό ασβέστιο, αλβουμίνη, φωσφόρος, 25 (ΟΗ) βιταμίνη D, παραθορμόνη.

Ακτινολογικός έλεγχος συστήνεται για περαιτέρω διερεύνηση σε περίπτωση κλινικών συμπτωμάτων. Για την εκτίμηση της έκτασης της ινώδους δυσπλασίας απαιτείται σπινθηρογράφημα οστών, το οποίο καλό είναι να αποφεύγεται σε ασυμπτωματικά παιδιά ιδίως ηλικίας κάτω των 5 ετών γιατί τα αποτελέσματα μπορεί να είναι ψευδώς αρνητικά, οπότε καλό είναι να αναμένουμε να φτάσει το παιδί σε μεγαλύτερη ηλικία. Σε περίπτωση θετικού σπινθηρογραφήματος  συστήνεται εντοπισμένος ακτινολογικός έλεγχος ή αξονική τομογραφία για έλεγχο παγίδευσης νεύρου.

Για την αξιολόγηση εξωσκελετικών βλαβών εκτιμούνται δερματολογικές βλάβες όπως cafe au lait κηλίδες που δεν διαπερνούν τη μέση γραμμή του σώματος καθώς και η λειτουργία του ενδοκρινικού συστήματος.

Έλεγχος ωοθηκικής λειτουργίας: ατομικό αναμνηστικό, φυσική εξέταση, έλεγχος ιστορικού κολπικής αιμορραγίας, ωοθηκικών κύστεων, ακανόνιστης εμμήνου ρήσεως (διάρκεια κάτω από 21 ημέρες ή πάνω από 35 ημέρες), έλεγχος ανάπτυξης μαστών. Επιβάλλεται μέτρηση FSH, LH, οιστραδιόλης και υπέρηχος γεννητικών οργάνων.

Αξιολόγηση όρχεων: ατομικό αναμνηστικό, φυσική εξέταση, έλεγχος όρχεων, υπέρηχος όρχεων. Επιβάλλεται μέτρηση FSH, LH, ελεύθερη τεστοστερόνης.

Έλεγχος θυρεοειδούς: ατομικό αναμνηστικό, κλινική εξέταση, μέτρηση TSH, fT4, fT3, υπέρηχος θυρεοειδούς αδένα.

Έλεγχος υπόφυσης: ατομικό ιστορικό, φυσική εξέταση, μέτρηση ύψους. Μέτρηση

IGF-1, GH. Συστήνεται μαγνητική τομογραφία υπόφυσης.

Έλεγχος επινεφριδίων: υπερκορτιζολαιμία παρουσιάζεται τον πρώτο χρόνο της ζωής  και μπορεί προοδευτικά να υποχωρήσει. Ατομικό ιστορικό, ιστορικό καθυστέρησης της ανάπτυξης, μεγάλης αύξησης βάρους, κλινική εξέταση. Σε περίπτωση κλινικής υποψίας υπερκορτιζολαιμίας, συστήνεται μέτρηση ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ώρου, τεστ καταστολής  με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης, μέτρηση κορτιζόλης αίματος και αξονική τομογραφία επινεφριδίων.

Ποιά είναι η θεραπεία που θα πρέπει να ακολουθηθεί;

Η σωστή ενημέρωση των ασθενών και του συγγενικού περιβάλλοντος έχει μεγάλη σημασία, ειδικά όταν η νόσος εκδηλώνεται με σοβαρή αναπηρία που δεν επιδέχεται κλινικής βελτίωσης με κάποια θεραπεία. Στόχος είναι η ψυχολογική υποστήριξη του ασθενούς. Πρέπει να υπάρχει ενημέρωση για τη μη κληρονομικότητα της νόσου και για τη μικρή πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής των βλαβών της ινώδους δυσπλασίας. Επίσης, δεν υπάρχουν γνωστοί περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου που έχουν σχετιστεί με την εκδήλωση της νόσου. Συστήνεται η ενημέρωση με έντυπα, μέσα κοινωνικής δικτύωσης, συμμετοχή σε συλλόγους ασθενών.

Ποιές συμβουλές θα μπορούσαμε να δώσουμε για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών;

Συστήνεται επαρκής διαιτητική πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D, ιδίως αν υπάρχει το ενδεχόμενο έναρξης αγωγής με αντιοστεοπορωτική αγωγή. Διακοπή καπνίσματος, μείωση κατανάλωσης αλκοόλ σε 3 μονάδες/ημέρα και διατήρηση υγιούς σωματικού βάρους, και κατάλληλη σωματική άσκηση είναι απαραίτητα. Τακτική οδοντιατρική παρακολούθηση για μείωση κινδύνου στοματικών λοιμώξεων και μείωση του κινδύνου οστεονέκρωσης ως αποτέλεσμα λήψης αντιοστεοπορωτικής αγωγής. Ψυχολογική υποστήριξη είναι χρήσιμη ιδίως σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή νόσο, ιδίως όταν συνοδεύεται από κρανιοπροσωπική εντόπιση/παραμόρφωση.

Σε κάποιες περιπτώσεις θα πρέπει να ακολουθήσουμε ειδική θεραπεία. Η θεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει ανάλογα ή ενεργούς μεταβολίτες βιταμίνης D και συμπληρώματα φωσφόρου. Αντιμετώπιση του οστικού πόνου γίνεται με τη χρήση παρακεταμόλης/ακεταμινοφαίνης σα φάρμακο πρώτης γραμμής, ακολουθούμενα από ΜΣΑΦ.  Διφωσφονικά προτείνονται για επίμονο, μέτριο ως σοβαρό πόνο χωρίς να είναι σαφές αν τα διφωσφονικά μειώνουν το μέγεθος των βλαβών της ινώδους δυσπλασίας ή/και την εξέλιξη της. Επίσης, η διαχείριση των ενδοκρινοπαθειών που συνοδεύουν το σύνδρομο McCune-Albright κρίνεται αναγκαία, όπως είναι η ρύθμιση της ωοθηκικής λειτουργίας, της ορχικής λειτουργίας, της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα, της υπόφυσης και των επινεφριδίων.

Επίσης, συστήνεται η άσκηση για βελτίωση καρδιαγγειακού συστήματος. Φυσιοθεραπεία για βελτίωση λειτουργικότητας και κινητικότητας. Φυσικοθεραπεία  προτείνεται για να τη βελτίωση της λειτουργίας/κινητικότητας του άκρου και τη μείωση του πόνου.

Τέλος, σε περίπτωση κατάγματος, όγκου ή παραμόρφωσης άκρου απαιτείται χειρουργική παρέμβαση που συνοδεύεται μετεγχειρητικά από φυσικοθεραπεία, με σκοπό τη βελτίωση κινητικότητας/λειτουργικότητας του μέλους.

Συμβουλεύει ο κος Κων/νος Διον. Σταθόπουλος, Χειρ.Ορθοπεδικός

Μέλος της Ελληνικής Εταιρίας Χειρουργικής Ορθοπαιδικής και Τραυματιολογίας (ΕΕΧΟΤ), της Ελληνικής Εταιρίας Μελέτης Μεταβολισμού των Οστών (ΕΕΜΜΟ), καθώς και της International Society of Musculoskeletal & Neuronal Interactions (ISMNΙ),συνεργάτης της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών στο ΠΜΣ ¨Μεταβολικά Νοσήματα των Οστών” και του Ερευνητικού Εργαστηρίου Έρευνας και Εκπαίδευσης “Θ. Γαροφαλίδης”.

Τι είναι η οστεοποικίλωση;

Η οστεοποικίλωση είναι μια σπάνια, συνήθως ασυμπτωματική, καλοήθης οστική δυσπλασία που διαπιστώνεται συνήθως σε τυχαίο ακτινολογικό έλεγχο. Στις περισσότερες περιπτώσεις ο ασθενής προσέρχεται στον ιατρό για άλλη αιτία που σχετίζεται με σκελετικό άλγος, και στον ακτινολογικό έλεγχο που ακολουθεί διαπιστώνονται πολλαπλές εστίες οστεοσκλήρυνσης, συνήθως κυκλικού σχήματος, που μοιάζουν με οστεοβλαστικές βλάβες. Η πλέον συχνή εντόπιση αφορά στα οστά της πυέλου, καθώς και σε βραχέα οστά όπως είναι τα οστά του καρπού και του ταρσού, ενώ μπορεί να εμφανιστεί και στις μεταφύσεις των μακρών οστών. Οι εστίες αποτελούνται από ώριμο οστίτη ιστό με φυσιολογικές οστεοκλάστες και οστεοβλάστες. Η εικόνα μερικές φορές είναι εντυπωσιακή λόγω των πολλαπλών εστιών που μπορεί να εμφανίζονται, και συγχέεται με δευτεροπαθείς μεταστατικές εστίες, δημιουργώντας αρχικά σύγχυση και ορισμένες φορές πανικό στον ασθενή. Στις περιπτώσεις αυτές, η εξέταση με σπινθηρογράφημα οστών διευκρινίζει την πραγματική φύση των εστιών, διότι στην οστεοποικίλωση οι βλάβες δεν αποδίδουν παθολογικό σήμα στο σπινθηρογράφημα, ενώ οι μεταστατικές εστίες απεικονίζονται με ευκρίνεια και επιτρέπουν με απόλυτη ασφάλεια τη διάγνωση. Επομένως χρειάζεται προσοχή και από την πλευρά των ιατρών που τυγχόν συναντήσουν αυτή την απρόσμενη εικόνα σε απλή ακτινογραφία, ώστε να ζητήσουν άμεσα περαιτέρω έλεγχο για να διευκρινιστεί η αιτία.

Είναι κληρονομική αυτή η πάθηση;

 Πραγματικά, πρόκειται για πάθηση που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και σήμερα πιστεύουμε ότι οφείλεται στην εξουδετερωτική μετάλαξη ενός γονιδίου που λέγεται LEMD3. Εμφανίζεται με την ίδια συχνότητα και στα 2 φύλα, αφορά κατ’ εκτίμηση σε 1 ανά 50.000 γεννήσεις, και μπορεί να διαγνωστεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Επίσης, σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να συνυπάρχει με αυτοάνοσες νόσους όπως ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ), το συστηματικό σκληρόδερμα, και άλλες, και σε μερικές περιπτώσεις συνδυάζεται με δερματικούς σπίλους (δερματο-οστεοποικίλωση ή σύνδρομο Buschke-Ollendorff). Συνήθως στις περιπτώσεις αυτές οι σπίλοι είναι μαλακοί, ευπίεστοι και ανώδυνη, ενώ συμπτώματα άλγους από τα οστά είναι ασυνήθιστα ( 15-20% των ασθενών).

Τι πρέπει να έχουμε στο νου μας όσον αφορά την οστεοποικίλωση;

• Το σημαντικό σε κάθε περίπτωση είναι να θυμόμαστε ότι πρόκειται για μια καλοήθη οστική δυσπλασία για την οποία δεν περιμένουμε καμία εξέλιξη στο πέρασμα του χρόνου. Οι οστεοβλαστικές εστίες παραμένουν εφ’ όρου ζωής χωρίς συνήθως μεταβολή στο μέγεθος τους.
• Η οστεοποικίλωση δεν χρειάζεται θεραπεία και στις λίγες περιπτώσεις όπου εμφανίζεται άλγος χορηγούνται αντιφλεγμονώδη φάρμακα με καλά αποτελέσματα.
• Οι ασθενείς με οστεοποικίλωση δεν εμφανίζουν κατάγματα συχνότερα σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό και η κατάσταση αυτή δεν απαιτεί λήψη αντι-οστεοπορωτικών φαρμάκων

Συμβουλεύει ο κος Κων/νος Διον. Σταθόπουλος, Χειρ.Ορθοπεδικός

Μέλος της Ελληνικής Εταιρίας Χειρουργικής Ορθοπαιδικής και Τραυματιολογίας (ΕΕΧΟΤ), της Ελληνικής Εταιρίας Μελέτης Μεταβολισμού των Οστών (ΕΕΜΜΟ), καθώς και της International Society of Musculoskeletal & Neuronal Interactions (ISMNΙ),συνεργάτης της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών στο ΠΜΣ ¨Μεταβολικά Νοσήματα των Οστών” και του Ερευνητικού Εργαστηρίου Έρευνας και Εκπαίδευσης “Θ. Γαροφαλίδης”.

Τι είναι η οστεοπέτρωση;

Η οστεοπέτρωση ανήκει σε μια οικογένεια σπάνιων γενετικών διαταραχών που εκδηλώνονται με αύξηση στην οστική μάζα, λόγω διαταραχής της λειτουργίας των οστεοκλαστών. Οι οστεοκλάστες είναι τα βασικά κύτταρα που αποδομούν τα οστά σε τόπους που είναι μηχανικά γερασμένα ώστε να δημιουργηθεί νέος και ανθεκτικός οστίτης ιστός σε κάθε στιγμή της ζωής μας μέσω της διαδικασίας της οστικής ανακατασκευής. Στους ασθενείς με οστεοπέτρωση, η λειτουργία των οστεοκλαστών είναι ελαττωματική, με αποτέλεσμα να μην υπάρχει οστική απορρόφηση, και οι άνθρωποι αυτοί να έχουν πολύ πυκνά και βαριά οστά με παθολογικά αυξημένη οστική μάζα. Παρά την αυξημένη τους όμως οστική μάζα, τα οστά είναι παθολογικά  λόγω της κακής τους ποιότητας και εμφανίζουν συχνά κατάγματα.

Ποιοι είναι οι τύποι της οστεοπέτρωσης;

Η οστεοπέτρωση περιγράφηκε για πρώτη φορά περίπου πριν από 100 χρόνια από τον  Γερμανό ακτινολόγο Albers-Schonberg και με βάση την πιο πρόσφατη ταξινόμησή της περιλαμβάνει 4 διαφορετικούς τύπους ανάλογα με τον τρόπο κληρονόμησης:

• Αυτοσωματική υπολειπόμενη οστεοπέτρωση: Συναντάται συνήθως σε 1 ανά 200.000-300.000 γεννήσεις.Πρόκειται για μια εξαιρετικά σπάνια πάθηση η οποία γίνεται αντιληπτή στη βρεφική ή παιδική ηλικία και στις βαρύτερες περιπτώσεις συνοδεύεται από σοβαρές παραμορφώσεις και υψηλή θνησιμότητα. Τα παιδιά που πάσχουν εμφανίζουν πολλαπλά κατάγματα ακόμα και με απλές κακώσεις εντός της οικίας, ενώ η αύξηση της οστικής μάζας στο κρανίο μπορεί να προκαλέσει παγίδευση των κρανιακών νεύρων με απώλεια της όρασης, της ακοής ή παραμόρφωση του προσώπου. Τα παιδιά αυτά μπορεί να εμφανίζουν επίσης αναιμία, συχνές λοιμώξεις και προδιάθεση για αιμορραγία. Συνήθως έχουν διαταραχές της ανάπτυξης και κοντό ανάστημα, διαταραχές της οδοντοφυϊας, αύξηση του μεγέθους του ήπατος και του σπληνός ή επιληπτικές κρίσεις. Εαν υπάρχει υποψία από το ιστορικό της οικογένειας είναι απαραίτητο να γίνει γονιδιακός προγεννητικός έλεγχος. Οι πιο συνηθισμένες μεταλλάξεις αφορούν στα γονίδια TCIRG1 και CLCN7.
• Ενδιάμεση αυτοσωματική υπολειπόμενη οστεοπέτρωση: Εμφανίζεται με πολύ πιο ελαφριά κλινική εικόνα σε σχέση με την αυτοσωματική υπολειπόμενη μορφή. Ο τύπος αυτός της οστεοπέτρωσης παρουσιάζει συμπτώματα κατά την παιδική ηλικία και συγκεκριμένα συνήθως αναιμία και κατάγματα χαμηλής ενέργειας. Συνήθως υπάρχει σε ορισμένα από τα παιδιά αυτά κάποια μορφή νοητικής καθυστέρησης, και έχουν διαπιστωθεί εναποθέσεις ασβεστίου στον εγκέφαλο προσβεβλημένων παιδιών.
• Αυτοσωματική επικρατούσα οστεοπέτρωση (Νόσος Albers–Schonberg): Η μορφή αυτή είναι η συχνότερη μορφή οστεοπέτρωσης (1:20.000 γεννήσεις) και είναι συνήθως η λιγότερο σοβαρή, καθώς ορισμένα παιδιά δεν έχουν καθόλου συμπτώματα. Οι σοβαρότερες μορφές χαρακτηρίζονται από κατάγματα, σκελετικές παραμορφώσεις όπως η σκολίωση, ενώ ιδιαίτερα συχνή μπορεί να είναι στα άτομα αυτά η εμφάνιση οστεομυελίτιδας. Η διάγνωση συνήθως γίνεται από τυχαίο ακτινολογικό έλεγχο και μερικές φορές οι ασθενείς δεν παρουσιάζουν κανένα σύμπτωμα ή παραμόρφωση στον σκελετό (οστεοπέτρωση ενηλίκων). Τα περισσότερα άτομα (>75%) φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο
• Χ- φυλοσύνδετη (X–linked) μορφή οστεοπέτρωσης: Είναι η πιο σπάνια μορφή της νόσου και εκτός από την αυξημένη οστική μάζα χαρακτηρίζεται από παθολογικό λεμφοίδημα καθώς και διαταραχές του δέρματος, των οδόντων και των ιδρωτοποιών αδένων. Συχνά τα άτομα αυτά πάσχουν επίσης από υποτροπιάζοντα επεισόδια λοιμώξεων λόγω ανεπάρκειας του ανοσοποιητικού τους συστήματος. Στη μορφή αυτή υπεύθυνο γονίδιο είναι το IKBKG που βρίσκεται στο Χ χρωμόσωμα, και γι αυτό η πάθηση εμφανίζεται στη συντριπτική της πλειοψηφία στα αγόρια.

Τυπικά ακτινολογικά ευρήματα για όλες τις μορφές της οστεοπέτρωσης:

• Στην απλή ακτινογραφία βλέπουμε διάχυτη συμμετρική αύξηση της οστικής μάζας όλων των οστών με πάχυνση τόσο του φλοιώδους όσο και του σπογγώδους οστού . Στη βρεφική ειδικά μορφή, οι μεταφύσεις είναι πλατιές με χαρακτηριστική παραμόρφωση δίκην ¨φιάλης Erlenmeyer”. Τα οστά του κρανίου είναι παχυσμένα και η πνευμάτωση των παραρρινίων κόλπων ελαττωμένη.
• Σε ορισμένες περιπτώσεις, εκτός από τις σκληρυντικές αλλοιώσεις παρατηρούνται και διαυγαστικές εστίες, καθώς και εικόνα σαν να βλέπει κανείς οστούν να περικλείεται μέσα σε οστό (bone within bone), η οποία όμως δεν είναι παθογνωμονική .
• Το βασικό χαρακτηριστικό της αυξημένης οστικής μάζας μπορεί να συνυπάρχει με κατάγματα ή εικόνα οστεομυελίτιδας. Στη σπονδυλική στήλη συχνή είναι η απεικόνιση “rugger-jersey” .
• Σε ορισμένες περιπτώσεις οστεοπέτρωσης όπου πιθανόν να υπάρχουν αμφιβολίες, η εκλεκτική βιοψία του οστού σε συνδυασμό με γονιδιακό έλεγχο είναι η σίγουρη επιλογή ώστε να διασαφηνιστεί η κατάσταση του ασθενούς.
• Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται σε ασυμπτωματικούς ενήλικες στους οποίους παρουσιάζεται υπερβολικά αυξημένη οστική πυκνότητα με τη μέθοδο DXA ώστε να παραπέμπονται σε ειδικούς ιατρούς για εξέταση ως προς την οστεοπέτρωση.

Τρόποι αντιμετώπισης Οστεοπέτρωσης:

• Σωστή θεραπευτική αγωγή: Χρειάζεται να καταλάβουμε ότι δεν υπάρχει ειδική θεραπεία με κάποιο φάρμακο για την αντιμετώπιση της νόσου. Δεδομένης της έλλειψης κατάλληλου φαρμάκου, χρειάζεται μεγάλη προσοχή ειδικά στους ασθενείς που έχουν υποστεί κατάγματα, ώστε να μην τους χορηγηθούν ΠΟΤΕ και σε ΚΑΜΙΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ φάρμακα που δίνονται για την οστεοπόρωση, όπως τα αντι-οστεοκλαστικά φάρμακα που είναι κυρίως τα διφωσφονικά και τα denosumab. Συγκεκριμένα, τα φάρμακα αυτά δεν επιτρέπουν στους οστεοκλάστες να επιτελέσουν τη λειτουργία τους. Επομένως, εαν κατά λάθος δώσει κάποιος αυτά τα φάρμακα σε ασθενείς που έχουν οστεοπέτρωση, τότε επιδεινώνει πάρα πολύ την ήδη υπάρχουσα κατάσταση, ειδικά στην ενδιάμεση μορφή.
• Πρόληψη καταγμάτων: Απαιτείται προσοχή για την αποφυγή πτώσεων και γενικά κακώσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε κάταγμα. Ιδιαίτερη μέριμνα δίνουμε στην αντιμετώπιση των καταγμάτων σε αυτούς τους ασθενείς, για να προλάβουμε τις παραμορφώσεις και να αποφευχθεί οστεομυελίτιδα
• Ειδική αντιμετώπιση ανάλογα με την ηλικία:Θα πρέπει να γίνεται μόνο από εξειδικευμένους ιατρούς και ειδικά στα βρέφη και τα παιδιά. Απαιτείται ομάδα ειδικών, μακροχρόνια φροντίδα και παρακολούθηση και διόρθωση απειλητικών διαταραχών όπως η υπασβεστιαιμία (με ασβέστιο και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να χορηγηθεί και καλσιτριόλη). Σε περιπτώσεις που υπάρχει ηπατομεγαλία ή σπληνομεγαλία έχει συχνά ένδειξη θεραπεία με κορτιζόνη, ενώ στην πιο βαριά μορφή της οστεοπέτρωσης η μεταμόσχευση μυελού των οστών θα μπορούσε να είναι η λύση.

Θα πρέπει να γνωρίζουμε ότι οριστική θεραπεία σε γενετικά νοσήματα δυστυχώς δεν υπάρχουν. Ωστόσο υπάρχουν ελπίδες ότι στα επόμενα 30-40 χρόνια θα μπορούμε να κάνουμε γονιδιακές θεραπείες.

Προσοχή! Εαν ο γιατρός βλέπει αύξηση στην οστική μάζα κατά 3-4 στατιστικές αποκλίσεις μεγαλύτερη από αυτή νέων υγιών ενηλίκων στην μέτρηση οστικής πυκνότητας σε ασθενείς που έχουν υποστεί κατάγματα, θα πρέπει να κινητοποιηθεί άμεσα, καθώς αυτό το εύρημα σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να κρύβει οστεοπέτρωση. Συνιστούμε τη θεραπευτική αγωγή να την αναλαμβάνει μόνο ειδικός γιατρός καθώς η λάθος αγωγή θα βλάψει τους ασθενείς, διότι η οστεοπέτρωση είναι ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗ από την οστεοπόρωση.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επ. Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ.

Η αλκαλική φωσφατάση είναι ένα ένζυμο το οποίο υπάρχει στον άνθρωπο σε διάφορες μορφές και η κάθε μορφή κωδικοποιείται από διαφορετικό γονίδιο. Έτσι υπάρχει το γονίδιο που κωδικοποιεί την εντερική αλκαλική φωσφατάση, άλλο γονίδιο που κωδικοποιεί την αλκαλική φωσφτατάση που παράγεται από τον πλακούντα και άλλο γονίδιο που κωδικοποιεί την αλκαλική φωσφατάση που σχετίζεται με τα γεννητικά κύτταρα.

Τέλος, στον άνθρωπο υπάρχει ένα ακόμα γονίδιο που κωδικοποιεί την μη-ιστοειδική αλκαλική φωσφατάση (TNSALP), η οποία κυριαρχεί στα οστά, στους νεφρούς, στο ήπαρ και στα αναπτυσσόμενα δόντια.

Τι είναι η υποφωσφατασία;

Η υποφωσφατασία είναι μία κληρονομική νόσος που χαρακτηρίζεται από διαταραγμένη δραστηριότητα του ενζύμου της αλκαλικής φωσφατάσης.΄Εχουν περιγραφεί πάνω από 260 διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου της αλκαλικής φωσφατάσης, όπως και μεγάλη ποικιλία στις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου, που ποικίλουν από μεμονωμένη πρώιμη απώλεια των οδόντων μέχρι και ενδομήτριο θάνατο.

Έχει γίνει μια προσπάθεια ταξινόμησης των μορφών της υποφωσφατασίας στις οποίες περιλαμβάνονται:

• η οδοντική υποφωσφατασία: όταν οι εκδηλώσεις της νόσου περιορίζονται στα δόντια, χωρίς να υπάρχουν εκδηλώσεις από τα οστά. Πρώιμη απώλεια δοντιών πριν από την ηλικία των πέντε ετών συμβαίνει ανώδυνα. Κατά τα λοιπά, οι πάσχοντες έχουν καλή υγεία.
• Και ανάλογα με τη βαρύτητα και την ηλικία εκδήλωσης των σκελετικών ανωμαλιών και επιπλοκών, οι υπόλοιπες μορφές της υποφωσφατασίας περιλαμβάνουν την ενήλικη, την παιδική, τη βρεφική και την περιγεννητική μορφή. Τέλος, η καλοήθης προγεννητική υποφωσφατασία αναφέρεται στη μορφή της υποφωσφατασίας στην οποία οι σκελετικές ανωμαλίες παρουσιάζονται κατά την ενδομήτρια ζωή ή κατά τη γέννηση και βελτιώνονται στην εξωμήτριο ζωή.
• Η ενήλικη μορφή της υποφωσφατασίας εκδηλώνεται στην ενήλικη ζωή. Ωστόσο, μερικοί ασθενείς αναφέρουν πρώιμη απώλεια οδόντων ή και ιστορικό ραχίτιδας σε νεότερη ηλικία. Η απώλεια οδόντων είναι αρκετά συχνή στους πάσχοντες. Επίσης, παρατηρείται αδυναμία επαρκούς επούλωσης υποτροπιαζόντων καταγμάτων στα μετατάρσια (στον άκρο πόδα). Πόνος στην περιοχή του ισχίου μπορεί να είναι ενδεικτικό κατάγματος. Επιπλέον, μπορεί να παρατηρηθεί επασβέστωση σε άλλους ιστούς όπως είναι σύνδεσμοι και αρθρώσεις οδηγώντας σε περιαρθρίτιδα. Καταληκτικά, η ενήλικη μορφή της νόσου μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή αναπηρία εξαιτίας υποτροπιαζόντων καταγμάτων, μυοσκελετικών πόνων, πόνων αρθρώσεων, καθώς και μυικής αδυναμίας.
• Η υποφωσφατασία της παιδικής ηλικίας εκδηλώνεται μετά τους πρώτους έξι μήνες ζωής και μπορεί να ποικίλει η βαρύτητα της νόσου από ήπια μέχρι και σοβαρή. Απώλεια οδόντων συμβαίνει σε όλους στους πάσχοντες. Εικόνα ραχίτιδας, με παραμορφώσεις των οστών του κρανίου, διόγκωση αρθρώσεων, παραμορφώσεις γονάτων και κάτω άκρων είναι συνήθης. Επίσης, ο μυοσκελετικός πόνος είναι αρκετά συχνός, ενώ μπορεί λόγω των παραμορφώσεων ο ασθενής να καταλήξει με κοντό ανάστημα. Συνοδός μυική αδυναμία μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή στο βάδισμα. Οι κλινικές εκδηλώσεις της παιδικής μορφής της υποφωσφατασίας εμφανίζονται και παραμένουν κατά τη διάρκεια της σκελετικής ανάπτυξης, αλλά σε μερικές περιπτώσεις τα συμπτώματα βελτιώνονται αργότερα, κατά τη διάρκεια της ενήλικης ζωής.
• Η βρεφική μορφή της υποφωσφατασίας εκδηλώνεται κατά τη διάρκεια των πρώτων έξι μηνών της ζωής. Το βρέφος αρχίζει προοδευτικά να μην αναπτύσσεται σωστά, να εμφανίζει μυική αδυναμία χωρίς να μπορεί να εξελιχθεί κινητικά, εμφανίζοντας ταυτόχρονα και εκδηλώσεις ραχίτιδας. Το βρέφος μπορεί να έχει βραχύ κεφάλι, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ενδοκράνια πίεση και επιληπτικές κρίσεις. Επίσης, καθώς το ασβέστιο δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί στα οστά, συσσωρεύται σε άλλους ιστούς όπως για παράδειγμα στους νεφρούς οδηγώντας σε νεφρολιθίαση και έκπτωση νεφρικής λειτουργίας. Επίσης, παραμορφώσεις στο θώρακα και στα πλευρά αυξάνουν την επιρρέπεια σε λοιμώξεις του αναπνευστικού. Δυστυχώς, το 50% των βρεφών καταλήγει μέσα στον πρώτο χρόνο.
• Η περιγεννητική μορφή της υποφωσφατασίας που είναι και η πιο ακραία μορφή υποφωσφατασίας, εκδηλώνεται κλινικά ήδη από την ενδομήτρια ζωή και σύντομα μετά τη γέννηση οδηγεί στο θάνατο. Κοντά και παραμορφωμένα άκρα είναι χαρακτηριστικό εύρημα. Επιληπτικές κρίσεις, παροδικές άπνοιες που οδηγούν σε κυάνωση και βραδυκαρδία, όπως και υποπλαστικοί πνεύμονες μπορεί επίσης να εμφανιστούν.
• Τέλος, οι φορείς της νόσου φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο της αλκαλικής φωσφατάσης αλλά χωρίς κλινικές εκδηλώσεις από τα οστά ή τα δόντια.

Η διάγνωση της υποφωσφατασίας στηρίζεται στο ιστορικό, στην κλινική εξέταση, σε εργαστηριακά και ακτινολογικά ευρήματα. Τα χαμηλά επίπεδα της δραστηριότητας του ενζύμου της αλκαλικής φωσφατάσης και τα αυξημένα επίπεδα φωσφορικής πυριδοξάλης μας κατευθύνουν προς τη διάγνωση της υποφωσφατασίας. Τα αυξημένα επίπεδα ανόργανου πυροφωσφορικού μετρούνται στα πλαίσια ερευνητικών μελετών.

Στις ακτινογραφίες μπορεί να φανούν οστεοπενία, κατάγματα στην περιοχή του άκρου πόδα και στο ισχίο, επασβεστώσεις συνδέσμων που μπορεί να οδηγήσουν σε περιαρθρίτιδα. Παρά το γεγονός ότι η διάγνωση της υποφωσφατασίας μπορεί να γίνει με τα παραπάνω, γενετική ανάλυση για την ανάδειξη μετάλλαξης στο γονίδιο της αλκαλικής φωσφατάσης, βοηθάει στην αναγνώριση του κινδύνου επανεμφάνισης σε επόμενη κύηση και του γενετικού προγραμματισμού και ελέγχου.

Όσο αφορά τη θεραπεία της νόσου είναι κυρίως υποστηρικτική. Χρειάζεται στενή παρακολούθηση στη βρεφική ηλικία για το ενδεχόμενο εμφάνισης νευρολογικών επιπλοκών, αντιμετώπισης διαταραχής των οδόντων και υποστηρικτής αγωγής του αναπνευστικού. Στους ενήλικες τα κατάγματα αντιμετωπίζονται με κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή με κατάλληλες ορθώσεις.

Τέλος, τα τελευταία χρόνια έχει γίνει προσπάθεια αντιμετώπισης των απειλητικών για τη ζωή μορφών υποφωσφατασίας με τη χορήγηση κατάλληλης θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επ. Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ.

Τι είναι η ιστιοκύττωση;

Η ιστιοκύττωση είναι μία σπάνια κακοήθεια που προέρχεται από παθολογικό πολλαπλασιασμό των δενδριτικών κυττάρων ή αλλιώς κυττάρων Langerhans που εκφράζουν ειδικούς δείκτες, τους CD1a+/CD207+.

Η ιστιοκύττωση συνηθέστερα προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο BRAF το οποίο εμπλέκεται στον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία ποικίλων κυττάρων του ανθρώπινου οργανισμού. Στη συνέχεια, τα παθολογικά αυτά κύτταρα Langerhans ενεργοποιούν με τη σειρά τους άλλα κύτταρα, όπως ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα και λεμφοκύτταρα τα οποία συσσωρεύονται στα προσβεβλημένα όργανα οδηγώντας σε ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις.

Η ιστιοκύττωση μπορεί να επηρεάσει άτομα σε όλες τις ηλικίες αν και τα νεότερα παιδιά εμφανίζουν συνήθως τη λεγόμενη πολυσυστηματική μορφή της νόσου.

Πως εκδηλώνεται η ιστιοκύττωση;

Η ιστιοκύττωση διακρίνεται σε τρεις κλινικές μορφές στις οποίες περιλαμβάνονται, το ηωσινοφιλικό κοκκίωμα, η νόσος Hand-Schuller-Christian και η νόσος Abt-Letterer-Siwe. Το ηωσινοφιλικό κοκκίωμα, είτε εντοπισμένο, είτε πολυεστιακό, εμφανίζεται κυρίως κατά την παιδική ηλικία, μεταξύ πέντε και δέκα ετών αλλά και στους ενήλικες.

Αποτελεί την πιο συχνή μορφή ιστιοκύττωσης και αφορά στο 60% με 80% των συνολικών περιπτώσεων της νόσου. Εμφανίζεται συνήθως με μεμονωμένες βλάβες σε οστά, δέρμα ή και με λεμφαδενοπάθεια.

Η νόσος Hand-Schuller-Christian περιγράφεται ως η χαρακτηριστική κλινική τριάδα λυτικών οστικών βλαβών, εξόφθαλμου και άποιου διαβήτη και περιγράφεται συνήθως μεταξύ της ηλικίας των τεσσάρων και επτά ετών.

Τέλος, η νόσος Abt-Letterer-Siwe αποτελεί την πιο σπάνια αλλά συνάμα και την πιο σοβαρή μορφή ιστιοκύττωσης. Τυπικά οι ασθενείς είναι κάτω από την ηλικία των δύο ετών και εμφανίζουν δερματικά εξανθήματα, έξοδο εκκρίματος από το αυτί και εικόνα πολυσυστηματικής προσβολής με κυτταροπενίες, δυσλειτουργία του αναπνευστικού, λεμφαδενοπάθεια ή/ και ηπατοσπληνομεγαλία.

Η ιστιοκύττωση μπορεί να προσβάλλει όλα τα συστήματα. Οι κυριότερες κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν:

• Τα οστά: αποτελούν το πιο συχνά προσβεβλημένο σύστημα. Οστικές βλάβες είναι παρούσες στο 80% των ασθενών με ιστιοκύττωση. Συνηθέστερα, οι οστικές βλάβες εντοπίζονται στο κρανίο, το μηριαίο, την κάτω γνάθο, τη λεκάνη και τη σπονδυλική στήλη και εμφανίζονται ως λυτικές βλάβες. Ο οστικός πόνος αποτελεί συνήθη κλινική εκδήλωση της ιστιοκύττωσης.
• Δέρμα: η πιο συχνή κλινική εδηλωση είναι η εικόνα εκζέματος, το οποίο χαρακτηριστικά εμφανίζεται στην παιδική ηλικία, ενώ στα νεογνά είναι χαρακτηριστικές οι διάχυτες καφεοειδείς και ερυθηματώδεις βλατίδες, που μπορεί να παρουσιάζουν εξέλκωση στο κέντρο τους. Η συμμετοχή μόνο του δέρματος στις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου, σχετίζεται με καλή πρόγνωση. Παρόλα αυτά, και στην περίπτωση της μεμονωμένης δερματικής συμμετοχής, χρειάζεται συχνή παρακολούθηση, καθώς στο 40% των περιπτώσεων η νόσος μπορεί να εξελιχθεί σε πολυσυστηματική.
• Νευρο-ενδοκρινικές εκλδηλώσεις: εκδήλωση άποιου διαβήτη μπορεί να εμφανιστεί στο 25% των περιπτώσεων, συνήθως όταν υπάρχει προσβολή του υποθαλάμου-υπόφυσης του εγκεφάλου. Η προσβολή της πρόσθιας υπόφυσης μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, για αυτό είναι σημαντική η ενδοκρινολογική παρακολούθηση των ασθενών αυτών. Επίσης, η προσβολή των οστών του κρανίου μπορεί να συνοδεύεται από νευροεκφύλιση, άγνωστης αιτιολογίας η οποία χαρακτηρίζεται από εγκεφαλική δυσλειτουργία και γνωσιακές διαταραχές, με συμπτώματα διαταραχών βάδισης, δυσαρθρία, διαταραχές συμπεριφοράς, μαθησιακές διαταραχές και ψυχιατρικά προβλήματα με συνηθέστερο την κατάθλιψη.
• Αναπνευστικό: οι εκδηλώσεις της προσβολής των πνευμόνων περιλαμβάνουν βήχα, ταχύπνοια, δύπσνοια και είναι συνηθέστερη σε ενήλικες καπνιστές.
• Αιμοποιητικό: η παρουσία πανκυτταροπενίας είναι κακό προγνωστικό σημάδι. Εμφανίζεται συνήθως στα πλαίσια πολυσυστηματικής νόσου σε νεαρές ηλικίες.
• Ήπαρ/Χοληφόρα: τυπικά προσβάλλονται οι νεαρές ηλικίες με πολυσυστηματική προσβολή και σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Μπορεί να εμφανιστεί ηπατική ίνωση και σκληρυντική χολαγγειτίτιδα, με αύξηση των επιπέδων χολερυθρίνης και ηπατική ανεπάρκεια που μπορεί να καταλήξει σε ανάγκη για μεταμόσχευση ήπατος.

Όσο αφορά στην ιστιοκύττωση στους ενήλικες, συνήθως τα άτυπα συμπτώματα της νόσου οδηγούν σε καθυστερημένη διάγνωση, η οποία συνήθως γίνεται μετά την τέταρτη δεκαετία της ζωής και με πολυσυστηματική συνήθως συμμετοχή.

Στους ενήλικες είναι ιδιαίτερα συχνή η συμμετοχή των πνευμόνων, ιδίως στους καπνιστές. Εμφανίζεται συνήθως με ξηρό βήχα και παθολογικά ευρήματα στην ακτινογραφία και την αξονική τομογραφία θώρακα, ενώ η τελική διάγνωση τίθεται με βιοψία.

Οι ασθενείς με προσβολή ενός οργάνου μπορεί να αντιμετωπιστούν χειρουργικά και έχουν γενικά καλή πρόγνωση. Από την άλλη, οι ασθενείς με συμμετοχή πολλών οργανικών συστημάτων χρειάζονται πολύπλευρη αντιμετώπιση και έχουν ποικίλη πρόγνωση, ενώ η νευροεκφύλιση που μπορεί να συνοδεύει τη νόσο αποτελεί μία σημαντική κλινική πρόκληση που καλούματε να αντιμετωπίσουμε.

Θεραπεία

Οι θεραπευτικές επιλογές είναι ποικίλες και εξαρτώνται από την έκταση και τη βαρύτητα της νόσου. Στις περιπτώσεις ασθενών όπου προσβάλλεται μόνο ένα σύστημα συνήθως χρειάζεται εντοπισμένη θεραπεία ή απλά παρακολούθηση. Στις περιπτώσεις της πολυσυστηματικής προσβολής, ποικίλες θεραπείες με εξειδικευμένα φαρμακευτικά σκευάσματα έχουν χρησιμοποιηθεί όπως είναι η βινμπλαστίνη, η ετοποσίδη, η μεθοτρεξάτη, τα διφωσφονικά, τα κορτικοστεροειδή, αναστολείς BRAF κα.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επ. Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ.

Μια από τις πιο σημαντικές παθήσεις του μεταβολισμού του φωσφόρου είναι η υποφωσφοραιμία σχετιζόμενη με τον FGF23. Ο FGF23 είναι μία ορμόνη που παράγεται από κύτταρα του οστού και επάγει τη νεφρική απέκκριση φωσφόρου στα ούρα, ενώ ταυτόχρονα μειώνει και τα επίπεδα της βιταμίνης D στον οργανισμό. Παθήσεις που χαρακτηρίζονται από αυξημένα επίπεδα FGF23 μπορεί είτε να κληρονομούνται ή να είναι επίκτητες.

Η ογκογενής οστεομαλακία αποτελεί μία επίκτητη νόσο, στην οποία παρατηρείται αυτόνομη έκκριση FGF23 από τα κύτταρα ενός όγκου. Οι ασθενείς παρουσιάζουν μυική αδυναμία, μυαλγίες και οστικό πόνο, ενώ τα εργαστηριακά ευρήματα περιλαμβάνουν χαμηλά επίπεδα φωσφόρου και απώλεια φωσφόρου στα ούρα. Οι όγκοι οι οποίοι μπορεί να συνοδεύονται από ογκογενή οστεομαλακία, συνήθως είναι μικροί σε μέγεθος και πολλές φορές είναι αρκετά δύσκολο να εντοπιστούν και να αφαιρεθούν χειρουργικά.

H Χ-συνδεόμενη υποφωσφαταιμική ραχίτιδα (XLH) είναι η πιο συχνά κληρονομούμενη διαταραχή νεφρικής απώλειας φωσφόρου. Συνήθως εκδηλώνεται στην παιδική ηλικία, και οφείλεται σε απενεργοποιητικές μεταλλάξεις του PHEX γονιδίου στο Χ χρωμόσωμα, που κωδικοποιεί μία πεπτιδάση της οποίας η αλληλεπίδραση με τον παράγοντα FGF23 δεν είναι αποσαφηνισμένη.

Η αυτοσωμική επικρατή υποφωσφαταιμική ραχίτιδα (ADHR) προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου FGF23, οι οποίες οδηγούν σε αυξημένα επίπεδα του FGF23. H κλινική εικόνα της νόσου χαρακτηρίζεται από μεγάλη ποικιλία συμπτωματολογίας που μπορεί να ποικίλει από απλή ασυμπτωματική νόσο ή εκδήλωση ραχίτιδας στην παιδική ηλικία.

Η αυτοσωμική υπολειπόμενη υποφωσφαταιμική ραχίτιδα (ARHR), διακρίνεται στην τύπου 1, που προκαλείται από μεταλλάξεις στο DΜΡ1 γονίδιο και στην τύπου 2, που προκαλείται από μεταλλάξεις στο ΕΝΡΡ1 γονίδιο. Η ARHR εμφανίζεται τυπικά κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας με υποφωσφοραιμία, αυξημένα επίπεδα FGF23 και ακτινολογικές εικόνες τυπικές ραχίτιδας.

Ο μόνος τρόπος διαφορικής διάγνωσης ανάμεσα σε αυτές τις παθήσεις είναι ο γενετικός έλεγχος για προσδιορισμό της ύπαρξης μεταλλάξεων στα γονίδια που έχουν αναφερθεί.

Επίσης, υπάρχουν νεφρικά αίτια απώλειας φωσφόρου στα ούρα, που οδηγούν σε χαμηλά επίπεδα φωσφόρου στο αίμα, προκαλώντας βλάβη στο σκελετό.

Υπάρχουν δύο παθήσεις που προκαλούν υποφωσφοραιμία εξαιτίας νεφρικής απώλειας του φωσφόρου:

• η κληρονομική υποφωσφαταιμική ραχίτιδα με υπερασβεστιουρία (HHRH) και
• το σύνδρομο Fanconi.

Η HHRH προκαλείται από αυτοσωματικές υπολειπόμενες μεταλλάξεις στο SLC34A3 γονίδιο, που κωδικοποιεί τον μεταφορέα NPT2c. Απώλεια της λειτουργίας αυτού του μεταφορέα οδηγεί σε νεφρική απώλεια φωσφόρου στα ούρα. Το σύνδρομο Fanconi αποτελεί κληρονομική και επίκτητη μορφή δυσλειτουργίας του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου στο νεφρό, και το οποίο χαρακτηρίζεται από αυξημένη απώλεια στα ούρα μεταξύ των άλλων και φωσφόρου και ασβεστίου. Η απώλεια φωσφόρου στα ούρα στα πλαίσια του συνδρόμου Fanconi προκαλεί υποφωσφοραιμία και οστεομαλακία που ανταποκρίνεται ικανοποιητικά στην χορήγηση ασβεστίου, φωσφόρου και βιταμίνης D.

Επίσης, άλλες καταστάσεις που μπορούν να οδηγήσουν σε χαμηλά επίπεδα φωσφόρου και πρόβλημα στο οστό είναι τα:

• Φάρμακα και Τοξίνες, όπως είναι τα αντιπηκτικά, αντιόξινα που δεσμεύουν το φωσφόρο, όπως άλατα μαγνησίου και αργιλίου κα.
• Υποφωσφατασία, η οποία είναι κληρονομική νόσος που χαρακτηρίζεται από διαταραγμένη δραστηριότητα του ενζύμου της αλκαλικής φωσφατάσης.΄Εχουν περιγραφεί πάνω από 260 διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου της αλκαλικής φωσφατάσης, όπως και μεγάλη ποικιλία στις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου.
• Ινώδης δυσπλασία-Σύνδρομο Mc Cune-Albright που οφείλεται σε ενεργοποιητικές μεταλλάξεις της α- υπομονάδας των G πρωτεινών,και μπορεί να συνοδεύεται απο υποφωσφοραιμική ραχίτιδα.
• Μειωμένη απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα όπως σε μειωμένη πρόσπληψη φωσφόρου, σε εμέτους, διάρροιες, σύνδρομα δυσαπορρόφησης
• Αλκοολισμός, παγκρεατίτιδα, εγκαύματα κα.

Ραχίτιδα στα παιδιά, οστεομαλακία στους ενήλικες

Η κλινική εικόνα αυτών των καταστάσεων είναι η γνωστή μας ραχίτιδα στα παιδιά και οστεομαλακία στους ενήλικες. Μπορεί να εκδηλωθεί από τη νεογνική ηλικία όπου τα οστά του κρανίου παρουσιάζουν μαλακές περιοχές, δίνοντας του την εικόνα μπάλας του ping-pong. Μετά τον πρώτο χρόνο της ζωής, η ραχίτιδα εκδηλώνεται σαν διογκώσεις στην περιοχή των καρπών και των ποδοκνημικών, καθώς και στο θώρακα, δημιουργώντας το γνωστό των «ραχιτικό κομπολόι».

Σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας, μπορεί να εμφανιστούν παραμορφώσεις των κάτω άκρων, κύρτωση των μακρών οστών και των γονάτων, ενώ σε σοβαρές περιπτώσεις ραχίτιδας μπορεί να συμβούν και κατάγματα. Κοντό ανάστημα, ανωμαλίες στα δόντια, καθώς επίσης και μυική αδυναμία μπορούν να συνυπάρχουν.

Η οστεομαλακία στους ενήλικες μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή να παρουσιάζεται με συμπτώματα όπως είναι ο οστικός πόνος, η μυική αδυναμία, κατάγματα και διαταραχή βάδισης. Χαρακτηριστική διαταραχή βάδισης είναι το λεγόμενο «χήνειο βάδισμα», βάδισμα δηλαδή σαν πάπια.

Τέλος, μπορεί να συνυπάρχουν εκδηλώσεις τυχόν συνυπάρχουσας υπασβεστιαιμίας, όπως είναι μουδιάσματα, κράμπες σε ήπες περιπτώσεις, και σε πιο βαριές περιπτώσεις σύσπαση των μυών του προσώπου και της αναπνευστικής οδού δημιουργώντας πρόβλημα στον αερισμό του ασθενή.

Όσο αφορά στα ευρήματα στις ακτινογραφίες, μπορεί να υπάρχει διαπλάτυνση στα άκρα των οστών, ραχιτικό κομπολόι στο θώρακα και διάχυτη εικόνα οστεοπενίας. Επιπλέον, τα σπονδυλικά σώματα παραμορφώνονται και μπορούν να υποστούν κατάγματα, όπως κατάγματα μπορούν να εμφανιστούν και στη λεκάνη, τις πλευρές, την ωμοπλάτη και το ισχίο.

Η διάγνωση αυτών των καταστάσεων στηρίζεται στην κλινική εικόνα, τα εργαστηριακά και απεικονιστικά ευρήματα, τα οποία πρέπει να αξιολογούνται από κατάλληλα εκπαιδευμένο, εξειδικευμένο ιατρό.
Οι στόχοι της θεραπείας αυτών των νοσημάτων είναι η αντιμετώπιση του κοντού αναστήματος και των παραμορφώσεων στην περίπτωση της ραχίτιδας.

Στην περίπτωση της οστεομαλακίας η ανακούφιση από τον οστικό πόνο και η μείωση του κινδύνου εμφάνισης κατάγματος. Απαιτείται η χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου, φωσφόρου και βιταμίνης D, με μέτρηση ασβεστίου, φωσφόρου, παραθορμόνης, της βιταμίνης D, όπως και των επίπεδων ασβεστίου σε 24ωρη συλλογή ούρων και ακολούθως προσεκτικής παρακολούθησης της ανταπόκρισης του ασθενούς στη θεραπεία.

Συνήθως αναμένουμε βελτίωση των συμπτωμάτων και των ευρημάτων στις ακτινογραφίες σε τρεις με έξι μήνες. Θα πρέπει να γνωρίζουμε ότι οι πιο βαριές περιπτώσεις απαιτούν νοσηλεία και ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων, όπως και επίσης ότι σε πολλές περιπτώσεις όπως είναι σε σύνδρομα δυσαπορρόφησης ή στην περίπτωση της παχυσαρκίας κα. μπορεί να χρειαστούν μεγάλες δόσεις βιταμίνης D και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα προκειμένου να φανεί η ανταπόκριση του ασθενή στη θεραπεία.

Τέλος, στα διάφορα σύνδρομα υποφωσφοραιμίας χορηγούνται άλατα φωσφόρου από το στόμα, σε συνδυασμό με βιταμίνη D με στόχο την ομαλοποίηση των επιπέδων φωσφόρου. Η παραπάνω αγωγή βελτιώνει την ανάπτυξη των παιδιών, τους οστικούς πόνους και τον κίνδυνο για παραμορφώσεις οστών αλλά έχει κακή συμμόρφωση λόγω της δυσανεξίας που προκαλούν τα σκευάσματα του φωσφόρου. Γίνεται σαφώς κατανοητό ότι η παρακολούθηση του ασθενούς από κατάλληλα εκπαιδευμένο και εξειδικευμένο ιατρό είναι καίριας σημασίας για τη διαχείριση αυτών των σπάνιων νοσημάτων.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επ. Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ.

Η ινώδης δυπλασία είναι ένα σύνολο σκελετικών παθήσεων με εξαιρετικά σημαντική πολυπλοκότητα. Ο φυσιολογικός οστίτης ιστός και ο μυελός των οστών αντικαθίστανται από ινώδη ιστό, οδηγώντας σε οστικές βλάβες που κλινικά παρουσιάζονται με κατάγματα, πόνο και αναπηρία.

Η ινώδης δυσπλασία μπορεί να επηρεάσει ένα οστό (μονοεστιακή) ή πολλά οστά (πολυεστιακή) και μπορεί να είναι μεμονωμένη ή να εμφανίζεται σε συνδυασμό με εξωσκελετικές εκδηλώσεις (δερματικές κηλίδες, υπερλειτουργία ενδοκρινών αδένων), γνωστό σαν σύνδρομο McCune-Albright. Οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου παρουσιάζουν μεγάλο εύρος και η διαφορετικότητα ανάμεσα στους ασθενείς μπορεί να κάνει την αντιμετώπιση του αρκετά δύσκολη.

Η ινώδης δυσπλασία οφείλεται σε ενεργοποιητικές μεταλλάξεις της α υπομονάδας των G πρωτεινών, οι οποίες παίζουν σημαντικό ρόλο στη λειτουργία των κυττάρων. Ανάλογα με το είδος του ιστού που έχει τη μετάλλαξη και το ρόλο που παίζει η ενεργοποίηση της Ga υπομονάδας στη λειτουργία του ιστού, οι κλινικές εκδηλώσεις της ινώδους δυσπλασίας ποικίλουν.

Στην περίπτωση του οστού, οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου εξαρτώνται από την περιοχή του σκελετού που προσβάλλεται. Στο κρανίο, οι βλάβες της ινώδους δυσπλασίας έχουν την τάση να επεκτείνονται, οδηγώντας σε δυσμορφία του προσώπου και σπάνια σε νευρολογικές επιπλοκές, όπως διαταραχή της όρασης ή της ακοής.

Η ινώδης δυσπλασία έχει την τάση να παραμορφώνει οστά, τα οποία δέχονται μηχανική φόρτιση από το σωματικό βάρος, όπως για παράδειγμα τα κάτω άκρα, οδηγώντας σε κατάγματα και διαταραχή της κινητικότητας. Επίσης, η ινώδης δυσπλασία στον κορμό μπορεί να οδηγήσει σε σκολίωση, που σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να είναι σοβαρή.

Οι σκελετικές αυτές βλάβες εμφανίζονται τα πρώτα χρόνια της ζωής και επιδεινώνονται κατά τη διάρκεια της εφηβικής ανάπτυξης, φτάνοντας στην τελική κλινική εικόνα της νόσου περίπου γύρω στην ηλικία των 15 ετών. Οι βλάβες της ινώδους δυσπλασίας γίνονται λιγότερο ενεργείς στην ενήλικη ζωή, και σε βιοψίες οστών σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς, φαίνεται ότι τα μεταλλαγμένα κύτταρα αποπίπτουν.

Θεραπεία

Διερεύνηση και θεραπεία τυχόν συνυπάρχουσων ενδοκρινοπαθειών είναι εξίσου σημαντική, καθώς μη ρυθμισμένες ενδοκρινοπάθειες αποτελούν αιτία επιδείνωσης της σκελετικής υγείας. Ο υπερθυρεοειδισμός μπορεί να έχει επιβλαβή επίδραση στην οστική πυκνότητα, αυξάνοντας τον κίνδυνο για σκελετική παραμόρφωση σε ασθενείς με ινώδη δυσπλασία.

Η υπερέκκριση αυξητικής ορμόνης αυξάνει την επέκταση των βλαβών της ινώδους δυσπλασίας, ενώ η πρώιμη ήβη μπορεί να επηρεάσει το τελικό ύψος του ενήλικα, οδηγώντας σε κοντό ανάστημα. Τέλος, η FGF-23 διαμεσολαβούμενη υποφωσφοραιμία μπορεί να έχει σημαντική επίπτωση στην βαρύτητα της νόσου της ινώδους δυσπλασίας. Οι ασθενείς με ινώδη δυσπλασία που έχουν μη ρυθμισμένα χαμηλά επίπεδα φωσφόρου, είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο καταγμάτων, παραμορφώσεων και οστικού πόνου.

Η θεραπεία της ινώδους δυσπλασίας επικεντρώνεται στην πρόληψη καταγμάτων, βελτίωσης λειτουργίας και κινητικότητας του ασθενούς και στη θεραπεία του πόνου. Ο οστικός πόνος είναι κοινός στην ινώδη δυπλασία, και η διαχείριση του είναι σημαντική παράμετρος της θεραπείας. Σε ασθενείς που παρουσιάζονται με πόνο, είναι σημαντικό να αποκλείεται η ύπαρξη κάποιου τραυματισμού, ένα ενδεχόμενο κάταγμα ή άλλα αίτια που μπορεί να απαιτούν ορθοπαιδική παρέμβαση.

Αν ο πόνος δεν ανταποκρίνεται σε συντηρητικά μέσα και απλά παυσίπονα, μπορεί να απαιτηθεί η χρήση ακόμα και ενδοφλέβιων φαρμάκων. Σε γενικές γραμμές, η χορήγηση αυτών των φαρμάκων θα πρέπει να γίνεται ανάλογα με τα συμπτώματα, χρησιμοποιώντας την πιο χαμηλή και αποτελεσματική δόση.

Τέλος, ορθοπαιδικές χειρουργικές επεμβάσεις είναι σημαντικά συστατικά της θεραπείας, ωστόσο οι χειρουργοί θα πρέπει να γνωρίζουν ότι οι κλασικές χειρουργικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται σε άλλες παθήσεις του σκελετού, μπορεί να είναι ανεπιτυχείς στην ινώδη δυσπλασία, και ότι οι επιθετικές χειρουργικές επεμβάσεις μπορεί να επιδεινώσουν την κατάσταση του ασθενούς.

Δυστυχώς, δεν υπάρχουν ειδικές θεραπείες που να βελτιώνουν την πορεία της οστικής νόσου στην ινώδη δυσπλασία, γι’ αυτό μελέτες σχετικές με αυτή τη νόσο θα συμβάλλουν σε νέες ανακαλύψεις που θα βοηθήσουν σημαντικά τους ασθενείς αυτούς.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επ. Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ.

Η ογκοειδής ασβέστωση είναι μια σπάνια ασθένεια στην οποία παρατηρούνται εναποθέσεις ασβεστίου σε μαλακούς ιστούς, ιδίως σε περιαρθρικές θέσεις, δηλαδή γύρω από αρθρώσεις.

Υπάρχουν διάφορες θεωρίες οι οποίες έχουν προταθεί προκειμένου να εξηγήσουν το μηχανισμό ανάπτυξης της ογκοειδούς ασβέστωσης. Ανάμεσα τους είναι το τραύμα, η λοίμωξη, παρασιτώσεις καθώς και η διαταραχή στη σύνθεση και αποδόμηση του κολλαγόνου. Μάλιστα, διαταραχές στο μεταβολισμό φωσφόρου έχουν θεωρηθεί ως μία από τις σημαντικότερες αιτίες για την ανάπτυξη της ογκοειδούς ασβέστωσης.

Στην περίπτωση των διαταραχών του μεταβολισμού του φωσφόρου, μπορεί να υπάρχει κληρονομική διαταραχή στην ανταπόκριση του νεφρού στη δράση της παραθορμόνης ή διαταραχή στη νεφρική απέκκριση φωσφόρου και στη νεφρική παραγωγή βιταμίνης D.

Tα αυξημένα επίπεδα φωσφόρου μπορεί να διεγείρουν την δημιουργία εξωκυττάριων εναποθέσεων φωσφορικού ασβεστίου, οι οποίες με τη σειρά τους οδηγούν στην κλινική εικόνα της ογκοειδούς ασβέστωσης.

Ταξινόμηση της ογκοειδούς ασβέστωσης:

Έχει γίνει μία προσπάθεια ταξινόμησης της ογκοειδούς ασβέστωσης, στην οποία περιλαμβάνονται τρεις κύριες μορφές:

1. Πρωτοπαθής ογκοειδής ασβέστωση με φυσιολογικά επίπεδα φωσφόρου: Αφορά στο 42% των περιπτώσεων ογκοειδούς ασβέστωσης. Συνήθως εμφανίζεται πριν τη δεύτερη δεκαετία της ζωής με ελεύθερο οικογενειακό ιστορικό, ενώ μπορεί να υπάρχει ιστορικό τραυματισμού. Η συχνότερη εντόπιση των βλαβών είναι στην περιοχή του ισχίου. Τα επίπεδα φωσφόρου και βιταμίνης D είναι φυσιολογικά, ενώ σε μικρό ποσοστό ασθενών μπορεί οι βλάβες να επανεμφανιστούν μετά από την αρχική χειρουργική τους αφαίρεση.
2. Πρωτοπαθής υπερφωσφοραιμική ογκοειδής ασβέστωση: Αφορά σε λιγότερο από 30% των περιπτώσεων ογκοειδούς ασβέστωσης. Συνήθως εμφανίζεται πριν τη δεύτερη δεκαετία της ζωής, με θετικό οικογενειακό ιστορικό. Υπάρχουν πολλαπλές επασβεστώσεις, συνήθως στο ισχίο, στους αγκώνες και τους ώμους. Τα επίπεδα φωσφόρου και βιταμίνης D είναι αυξημένα, ενώ στην πλειονότητα των περιπτώσεων οι βλάβες επανεμφανίζονται μετά την αρχική χειρουργική τους αφαίρεση
3. Δευτεροπαθής ογκοειδής ασβέστωση: Αφορά σε περίπου 35% των περιπτώσεων ογκοειδούς ασβέστωσης. Οι περισσότεροι ασθενείς πάσχουν από χρόνια νεφρική ανεπάρκεια με συνοδό δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοεδισμό. Υπάρχει συνοδός αυξημένη νεφρική επαναρρόφηση φωσφόρου και αυξημένα επίπεδα βιταμίνης D. Άλλες παθήσεις οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε δευτεροπαθή ογκοειδή ασβέστωση είναι το σκληρόδερμα, ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοεδισμός, διάφορες κακοήθειες, η σαρκοείδωση, η υπερβιταμίνωση D κα.

Οι εναποθέσεις ασβεστίου στους μαλακούς ιστούς, ιδίως γύρω από τις αρθρώσεις, είναι το χαρακτηριστικό γνώρισμα της ογκοειδούς ασβέστωσης. Οι συνηθέστερες εντοπίσεις είναι οι αρθρώσεις των ώμων, των γοφών και των αγκώνων.

Αυτές οι εναποθέσεις ασβεστίου μπορεί να επεκταθούν σημαντικά και συμπιέσουν παρακείμενους μύες, νεύρα και αγγεία οδηγώντας σε ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις. Επίσης, μπορεί να προκληθεί σημαντική διόγκωση των αρθρώσεων και του υπερκείμενου δέρματος, δημιουργώτας εξελκώσεις, οι οποίες μπορεί να είναι επώδυνες.

Χαρακτηριστική είναι η απεικόνιση των βλαβών της ογκοειδούς ασβέστωσης στις ακτινογραφίες, το σπινθηρογράφημα οστών, την αξονική και μαγνητική τομογραφία, απεικονιστικές τεχνικές που βοηθούν στην εντόπιση και την αναγνώριση του βαθμού επέκτασης των βλαβών στους γύρω ιστούς. Η θεραπεία της νόσου περιλαμβάνει τη χειρουργική αφαίρεση της βλάβης καθώς την ομαλοποίηση των επιπέδων φωσφόρου με κατάλληλα φωσφοροδεσμευτικά φάρμακα καθώς και με τον περιορισμό της διαιτητικής πρόσληψης ασβεστίου και φωσφόρου.

Τέλος, πάντα θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι υπάρχει σημαντικό ενδεχόμενο υποτροπής, ιδίως στην περίπτωση της υπερφωσφοραιμικής μορφής της νόσου, κίνδυνος ο οποίος είναι υπαρκτός ακόμα και με τη σωστή διαχείριση των επιπέδων φωσφόρου

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Καλογήρου, Μαιευτήρας – γυναικολόγος

Η οστεοπόρωση κατά την κύηση και τη γαλουχία είναι μία σπάνια κατάσταση, η οποία μπορεί να συνοδεύεται από κατάγματα. Ο μηχανισμός πρόκλησης τους δεν είναι πλήρως κατανοητός.

Τα δεδομένα που έχουμε γνωστά μέχρι τώρα, είναι ότι κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ο σκελετός του εμβρύου περιέχει 30gr ασβεστίου και ότι περίπου το 80% αυτού του ασβεστίου αποκτάται κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.
Προκειμένου λοιπόν η έγκυος να μπορέσει να ανταποκριθεί σε αυτές τις ανάγκες του εμβρύου αλλά και τις δικές της, απαιτείται να προσλαμβάνει συνήθως 1000 mg ασβεστίου την ημέρα. Ιδιαίτερα δε κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης.

Προσπαθώντας ο οργανισμός της εγκύου να μπορέσει να προσαρμοστεί σε αυτές τις αυξημένες ανάγκες, αυξάνει την απορρόφηση ασβεστίου στο έντερο, έτσι ώστε όσο το δυνατόν μεγαλύτερο ποσοστό του να διατίθεται στο έμβρυο. Επιπλέον, ένας άλλος μηχανισμός εξασφάλισης του απαιτούμενου προς το έμβρυο ασβεστίου, είναι η αύξηση της οστικής απορρόφησης στο σκελετό της εγκύου.

Αυτό γίνεται κυρίως μέσω της έκκρισης μίας ορμόνης, της PTHrp, από τον πλακούντα και το μαζικό αδένα της εγκύου. Μάλιστα, φαίνεται ότι αυτή η αύξηση της οστικής απορρόφησης συμβαίνει σε μεγαλύτερο βαθμό όταν η διαιτητική πρόσληψη του ασβεστίου από την έγκυο είναι ανεπαρκής αναδεικνύοντας έτσι τη σημασία της επαρκούς λήψης ασβεστίου από την έγκυο γυναίκα, για την προστασία του σκελετού της.

Νεογνική ηλικία – θηλασμός

Αυτές οι αυξημένες ανάγκες σε ασβέστιο συνεχίζονται και κατά τη νεογνική ηλικία, καθώς το νεογνό κατά τη διάρκεια του θηλασμού λαμβάνει 30-40mg ασβεστίου την ημέρα. Αν όλη η διατροφή του νεογνού προέρχεται αποκλειστικά από μητρικό θηλασμό, όπως μπορεί να συμβαίνει κατά τους πρώτους έξι μήνες της ζωής, σημαίνει ότι το νεογνό χρειάζεται τέσσερις φορές μεγαλύτερη πρόσληψη ασβεστίου σε σχέση με αυτή που προσλαμβάνει κατά της διάρκεια των εννέα μηνών της εγκυμοσύνης.

Ενώ λοιπόν, όπως ειπώθηκε προηγουμένως, ο βασικός μηχανισμός για την διασφάλιση του απαιτούμενου ασβεστίου στο έμβρυο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, είναι η αύξηση της εντερικής απορρόφησης του ασβεστίου, στην περίπτωση του θηλασμού, ο βασικός μηχανισμός εξασφάλισης του απαιτούμενου ασβεστίου στο νεογνό είναι μέσω αύξησης της οστικής απορρόφησης στο μητρικό σκελετό.

Αυτή η αύξηση της οστικής απορρόφησης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, είναι αποτέλεσμα κυρίως των χαμηλών επιπέδων οιστρογόνων που υπάρχουν στην κυκλοφορία της θηλάζουσας γυναίκας και των υψηλών επιπέδων της PTHrp που εκκρίνεται από το μαζικό αδένα.
Μελέτες δείχνουν τη σημαντική μείωση της οστικής πυκνότητας και διαταραχή της μικροαρχιτεκτονικής του οστού στις θηλάζουσες γυναίκες, οδηγώντας σε απώλεια περίπου 5-10% οστού κατά τη διάρκεια των πρώτων τριών έως έξι μηνών γαλουχίας.

Ωστόσο, μετά την περίοδο της γαλουχίας, ο σκελετός υπόκειται σε ανακατασκευή, διορθώνοντας την απώλεια οστικής μάζας και δύναμης που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Πλήρης αποκατάσταση του σκελετού φαίνεται ότι επιτυγχάνεται έξι με δώδεκα μήνες μετά τη διακοπή του θηλασμού.

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η πλήρης αποκατάσταση της οστικής μάζας μετά τη διακοπή του θηλασμού έχει σαν αποτέλεσμα οι γυναίκες να μην παρουσιάζουν αυξημένο καταγματικό κίνδυνο λόγω της κύησης και της γαλουχίας μακροπρόθεσμα.

Εγκυμοσύνη, γαλουχία και σπονδυλικά κατάγματα

Ωστόσο, υπάρχουν κάποιες μελέτες που δείχνουν ότι η αποκατάσταση του σκελετού μπορεί να μην είναι πλήρης σε μερικές γυναίκες, για άγνωστους μέχρι τώρα λόγους, οδηγώντας έτσι σε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Σε αυτές τις περιπτώσεις, τα πιο συχνά κατάγματα που εμφανίζονται είναι τα σπονδυλικά κατάγματα. Η αύξηση του σωματικού βάρους και η λόρδωση που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να συμβάλλουν στην αύξηση του κινδύνου σπονδυλικού κατάγματος σε αυτές τις γυναίκες.

Άλλες συνυπάρχουσες καταστάσεις που μπορεί να σχετίζονται με αυξημένο καταγματικό κίνδυνο είναι η ανεπαρκής διαιτητική πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D, η νευρογενής ανορεξία, το χαμηλό σωματικό βάρος, η παρατεινόμενη ολιγοαμμηνόρροια ή χρήση φαρμάκων που μπορεί να επάγουν οστική απώλεια, όπως είναι η ηπαρίνη, τα γλυκοκορτικοειδή κα.

Κατά τη διάρκεια του θηλασμού, όπως προείπαμε, η απώλεια της οστικής μάζας στο μητρικό σκελετό είναι σημαντική, και συμβαίνει κυρίως στην περιοχή του σπογγώδους οστού, τύπο οστού που κυριαρχεί στους σπονδύλους και γι΄ αυτό ο κίνδυνος των σπονδυλικών καταγμάτων στις περιπτώσεις αυτές είναι μεγαλύτερος.

Αντιμετώπιση

Μεγάλη σημασία σε αυτές τις περιπτώσεις έχει η σωστή διαχείριση της ασθενούς. Έχει μεγάλη σημασία η επαρκής πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D Επίσης σημαντική είναι και η αναγνώριση και αντιμετώπιση τυχόν συνυπάρχουσων καταστάσεων όπως ενδοκρινικές διαταραχές, σύνδρομα δυσαπορρόφησης κα. που μπορεί να επιδεινώνουν την κατάσταση του σκελετού.

Στην περίπτωση σπονδυλικών καταγμάτων, θα πρέπει να αποφεύγεται η άρση βάρους, ενώ η τοποθέτηση νάρθηκα κορμού μπορεί να ανακουφίσει την ασθενή από τον πόνο. Προοδευτικά, η έναρξη ήπιας σωματικής δραστηριότητας μπορεί να βοηθήσει στην επούλωση του κατάγματος. Τέλος, ένα αριθμός εξειδικευμένων φαρμάκων μπορεί να χρειαστεί να χορηγηθεί εξατομικευμένα, πάντα με την καθοδήγηση του ειδικού ιατρού. Ενώ τέλος, εξίσου σημαντικός είναι και ο καθησυχασμός της γυναίκας και η ενημέρωση της ότι ο κίνδυνος επανεμφάνισης οστεοπόρωσης και σπονδυλικού κατάγματος σε επόμενη κύηση είναι εξαιρετικά σπάνιος.

Παροδική οστεοπόρωση του ισχίου

Είναι σπάνια διαταραχή που μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ονομάζεται αλλιώς και αντανακλαστική συμπαθητική δυστροφία, και μπορεί εκτός από το ισχίο να επηρεάσει κι άλλες οστικές περιοχές. Συνήθως εμφανίζεται στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης ή κατά τη λοχεία, σαν άλγος στην περιοχή του ισχίου, του κάτω άκρου ή και με κάταγμα ισχίου, ενώ περισταστιακά μπορεί να επηρεάσει και τα δύο ισχία.

Ο ακριβής μηχανισμός πρόκλησης της δεν είναι γνωστός. Υπάρχουν διάφορες θεωρίες, όπως ότι μπορεί να συμβεί στα πλαίσια της οστικής απώλειας που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, είτε λόγω της φλεβικής στάσης που παρατηρείται στο ισχίο λόγω τοπικής πίεσης από την εγκυμονούσα μήτρα, είτε λόγω πίεσης του θυροειδούς νεύρου από το έμβρυο κα. Πρέπει να έχουμε κατά νου, ότι σε αντίθεση με την οστεοπόρωση κύησης και γαλουχίας που αναφέραμε προηγουμένως, η παροδική οστεοπόρωση του ισχίου μπορεί να συμβεί εκ νέου σε μελλοντική εγκυμοσύνη.

Όσο αφορά στην αντιμετώπιση της, η χορήγηση παυσίπονων είναι απαραίτητη για την αντιμετώπιση του πόνου, ενώ στην περίπτωση κατάγματος, η χειρουργική αντιμετώπιση μπορεί να είναι αναγκαία.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Εργαστηρίου Έρευνας Παθήσεων Μυοσκελετικού Συστήματος, Νοσοκομείο ΚΑΤ

Η μαστοκυττάρωση είναι μία σπάνια νόσος η οποία χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό μαστοκυττάρων τα οποία συσσωρρεύονται στο δέρμα, στο μυελό των οστών και σε άλλα όργανα. Η πλειονότητα των περιπτώσεων οφείλεται συνήθως σε μη κληρονομούμενη μετάλλαξη στο γονίδιο C-kit, η οποία προκαλεί αυξημένο πολλαπλασιασμό και ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων.

Η ανώμαλη αυτή ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων οδηγεί σε επελευθέρωση παραγόντων που περιέχονται στα κοκκία τους και οι οποίοι ευθύνονται για τις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου όπως είναι κνησμός, δερματικά εξανθήματα, αλλεργικές εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζωή κ.α.

Τα μαστοκύτταρα είναι κύτταρα τα οποία έχουν σημαντικό ρόλο στην άμυνα του οργανισμού, ενώ επίσης εμπλέκονται σε αλλεργικές αντιδράσεις. Η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων από διάφορους παράγοντας όπως φάρμακα, τροφές κα. οδηγούν σε απελευθέρωση από τα κοκκία τους παραγόντων όπως είναι οι προσταγλανδίνες, κυτοκίνες, σεροτονίνη, τρυπτάση, αυξητικοί παράγοντες κα., οδηγώντας στις γνωστές μας αλλεργίες.

Μάλιστα η τρυπτάση παράγεται σχεδόν αποκλειστικά από τα μαστοκύτταρα και χρησιμοποιείται ως διαγνωστικός δείκτης της νόσου. Δύο είναι οι κύριες μορφές της μαστοκυττάρωσης, η δερματική και η συστηματική μαστοκυττάρωση. Η δερματική μαστοκυττάρωση είναι συνήθως καλοήθης και επηρεάζει το δέρμα, ενώ η συστηματική μαστοκυττάρωση προσβάλλει και άλλα όργανα πλην του δέρματος και μπορεί να εξελιχθεί σε επιθετική νόσο.

Πως εμφανίζεται η μαστοκυττάρωση;

Οι κλινικές εκδηλώσεις της μαστοκυττάρωσης ποικίλουν ανάλογα με τη μορφή της νόσου και την ηλικία εμφάνισης. Σύνηθες κοινό χαρακτηριστικό όλων των μορφών της νόσου είναι ο αυξημένος κίνδυνος αναφυλαξίας/αλλεργίας, με πιο συχνό σύμπτωμα τον κνησμό.

Επίσης, τα παιδιά έχουν την τάση να εμφανίζουν πιο καλοήθεις μορφές της νόσου ενώ οι ενήλικες πιο επιθετικές. Έτσι, η κλινική εικόνα της νόσου μπορεί να ποικίλλει από εντελώς ασυμπτωματική έως να εμφανίζει ποικίλες συστηματικές εκδηλώσεις ανάλογα με τους ιστούς που έχουν προσβληθεί.

Η δερματική μαστοκυττάρωση, περιορίζεται στο δέρμα και χαρακτηρίζεται κυρίως από κνησμό, οίδημα, φυσαλίδες κα. στην περιοχή του δέρματος που έχει προσβληθεί. Από την άλλη, η συστηματική μαστοκυττάρωση μπορεί να εμφανιστεί με πιο γενικά και άτυπα συμπτώματα, όπως είναι η απώλεια σωματικού βάρους.

Πολλές φορές μπορεί να συνυπάρχουν και εκδηλώσεις από το δέρμα, ανάλογες με αυτές που εμφανίζονται στη δερματική μορφή, ενώ η απουσία δερματικών εκδηλώσεων στην περίπτωση της συστηματικής μαστοκυττάρωσης, σχετίζεται με πιο επιθετική πορεία της νόσου.

Στις συνηθέστερες κλινικές εκδηλώσεις της συστηματικής μαστοκυττάρωσης περιλαμβάνονται:

• Γενικές εκδηλώσεις: απώλεια σωματικού βάρους, κόπωση, λήθαργος, αδυναμία, εφίδρωση, ρίγος
• Δερματικές εκδηλώσεις: κνησμός, οίδημα, ερύθημα, φυσαλίδες, αγγειοοίδημα
• Νευρολογικές/Ψυχιατρικές εκδηλώσεις: πονοκέφαλος, διαταραχές συγκέντρωσης, ζάλη, κατάθλιψη, αγχώδης συνδρομή, διαταραχές ύπνου
• Αναπνευστικές εκδηλώσεις: δυσκολία στην αναπνοή, βρογχόσπασμος, ρινική συμφόρηση, κνησμός στη μύτη
• Καρδιαγγειακές εκδηλώσεις: υπόταση, αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, συγκοπτικά επεισόδια
• Γαστρεντερικές εκδηλώσεις: διάρροια, ναυτία, εμετός, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, επιγαστραλγία, έλκος, γαστρίτιδα, ηπατοσπληνομεγαλία
• Μυοσκελετικές εκδηλώσεις: μυαλγίες, αρθραλγίες, οστεοπόρωση, παθολογικά κατάγματα
• Αιματολογικές εκδηλώσεις: λεμφαδενοπάθεια, διαταραχές αιμόστασης, κυτταροπενίες, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις

Η διάγνωση της μαστοκυττάρωσης γίνεται με βάση ειδικά κριτήρια η αναφορά των οποίων ξεφεύγουν από το σκοπό αυτής της ενημέρωσης. Ωστόσο, χρήσιμο είναι να αναφερθεί ότι η βιοψία του μυελού οστών είναι χρήσιμη για τη διάγνωση της συστηματικής μαστοκυττάρωσης και η βιοψία του δέρματος είναι χρήσιμη για τη διάγνωση της δερματικής μαστοκυττάρωσης.

Επίσης, η μέτρηση των επιπέδων της τρυπτάσης βοηθάει στη διάγνωση κυρίως της συστηματικής μαστοκυττάρωσης, καθώς τα επίπεδα της συνήθως είναι φυσιολογικά στην περίπτωση της δερματικής μαστοκυττάρωσης. Τέλος, η μέτρηση της οστικής πυκνότητας αναδεικνύει την ύπαρξη οστεοπενίας ή οστεοπόρωσης στους πάσχοντες από συστηματική μαστοκυττάρωση.
Θεραπεία

Η θεραπεία της μαστοκυττάρωσης αρχικά αφορά στην αποφυγή αλλεργιογόνων παραγόντων όπως αλκοόλ, αλλεργιογόνων τροφίμων, φαρμάκων, τσιμπήματα εντόμων κα. και την αντιμετώπιση τυχόν αλλεργικών αντιδράσεων.

Ειδική θεραπεία για τη μαστοκυττάρωση δεν υπάρχει. Η αντιμετώπιση της περιορίζεται στη συμπτωματική αντιμετώπιση των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου.

Κορτικοστεροειδή, αντισταμινικά, μοντελοκάστη κα. μπορούν να χρησιμοποιηθουν για τις δερματικές εκδηλώσεις της νόσου. Βιταμίνη D και ασβέστιο μπορούν να χορηγηθούν σε άτομα με οστεοπενία και οστεοπόρωση. Επίσης, αντικαταθλιπτικά σε ασθενείς με συμπτώματα κατάθλιψης μπορεί να βοηθήσουν σημαντικά.

Πιο λεπτομερής αναφορά στη θεραπεία πιο ειδικών μορφών της συστηματικής μαστοκυττάρωσης μας απομακρύνει από την ουσία αυτής της ενημέρωσης, η οποία σκοπό έχει να μας ενημερώσει για τη σπάνια νόσο της μαστοκυττάρωσης, την επίδραση που μπορεί να έχει στο σκελετό μας και τη σημασία του να απευθυνόμαστε σε κατάλληλα εκπαιδευμένους ειδικούς για την αντιμετώπισης της.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ, Νοσοκομείο ΚΑΤ και η κα Έφη Καρλάφτη, Ειδ. Ενδοκρινολογίας

Η ετυμολογία της λέξης φανερώνει ότι οι οστικές βλάβες έχουν την εικόνα κεριού που λιώνει και κυλάει στο πλάι. Είναι σποραδικό φαινόμενο, που εμφανίζεται από την παιδική ηλικία και αφορά συνήθως ένα μέλος, ή περισσότερα, με ασύμμετρη προσβολή. Αντίστοιχα με τις σκελετικές βλάβες, συχνά παρατηρούνται αλλαγές στο δέρμα, με υπερτρίχωση και βλάβες τύπου σκληροδέρματος (με φυσιολογικό κολλαγόνο, σε αντίθεση με το σκληρόδερμα), καθώς επίσης και ινώματα, λιπώματα και τριχοειδή αιμαγγειώματα. Τα κύρια συμπτώματα είναι πόνος και δυσκαμψία. Η πρόωρη σύγκλειση των επιφύσεων και οι συγκάμψεις οδηγούν σε ανσοσκελία. Η εξέλιξη της νόσου επιταχύνεται στηνπαιδική ηλικία, ενώ στην ενηλικίωση μπορεί να παραμείνει στάσιμη.

Η μελορεόστωση ή παλαιότερα γνωστή ως νόσος του Leri, είναι μία σκληρωτική οστική δυσπλασία που επηρεάζει τόσο το οστό όσο και τους παρακείμενους μαλακούς ιστούς. Πρωτοπεριγράφτηκε το 1922 από τους Leri και Joanny (1). Σε αντίθεση με άλλες κληρονομικές οστεοσκληρυντικές δυσπλασίες όπως είναι η οστεοπέτρωση και η οστεοποικίλωση, η μελορεόστωση δεν κληρονομείται και στην πλειονότητα των περιπτώσεων εμφανίζεται σποραδικά (2). Η συχνότητα της νόσου υπολογίζεται περίπου σε 1/1.000.000 (3).

Η μελορεόστωση παρουσιάζεται ως ασυμπτωματική νόσος στην αρχή με βραδεία χρόνια πορεία, που χαρακτηρίζεται από εξάρσεις και υφέσεις συμπτωμάτων. Η νόσος μπορεί να διαγνωστεί σε οποιαδήποτε ηλικία αλλά συνηθέστερα διαδιγνώσκεται στην παιδική ή στη εφηβική ηλικία (4). Περίπου το 50% των περιπτώσεων διαγιγνώσκονται  περίπου στην ηλικία των 20 ετών και η νόσος παρουσιάζει παρόμοια κατανομή και στα δύο φύλα.

Οποιοδήποτε οστό του σκελετού μπορεί να προσβληθεί, αν και συχνότερα προσβάλλονται τα μακρά οστά των κάτω ακρων. Η προσβολή μπορεί να είναι μονοοστική ή πολυοστική, τις περισσότερες φορές περιορίζεται στο ένα ισχίο, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις η προσβολή μπορεί να είναι αμφοτερόπλευρη (1). Σπάνια υπάρχει προσβολή του αξονικού σκελετού, και ως επί το πλείστον η νόσος αφορά στον περιφερικό σκελετό και κυρίως όπως ήδη ειπώθηκε στα κάτω άκρα (5). Τα μακρά οστά είναι αυτά που προσβάλλονται κλασικά στη μελορεόστωση. Τα κάτω άκρα επηρεάζονται συχνότερα σε σχέση με τα άνω άκρα. Πολύ σπάνια έχει παρατηρηθεί προσβολή του κρανίου και του αξονικού σκελετού (6, 7).

Η πορεία της νόσου είναι χρόνια, μπορεί να παραμένει ασυμπτωματική για πολλά χρόνια και και προοδευτικά εμφανίζονται συμπτώματα τα οποία διαλειπόντος, άλλωτε είναι έκδηλα και άλλωτε σε ύφεση. Τα συμπτώματα εμφανίζονται κυρίως στην εφηβική ζωή και εξελλίσσονται προοδευτικά στην ενήλικη ζωή (8, 9). Επιπλέον, επειδή οι βλάβες της μελορεόστωσης επεκτείνονται και στους πέριξ μαλακούς ιστούς και στους γύρω συνδέσμους, μπορεί να αναπτυχθούν επιπλοκές λόγω συμπιεστικών φαινομένων όπως και οστικές παραμορφώσεις. Τέλος, η νόσος έχει σχετιστεί με αγγειακές δυσπλασίες και εκδηλώσεις από τα περιφερικά νεύρα, όπως και με κακοήθειες, όπως είναι το οστεοσάρκωμα και η κακοήθης ινώδης δυσπλασία (10-14), ενώ έχει περιγραφεί και ο κίνδυνος κακοήθους εξαλλαγής (15).

Τα συνηθέστερα συμπτώματα περιλαμβάνουν πόνο σε οστό ή άρθρωση, δυσκαμψία και περιορισμό στην κίνηση των αρθρώσεων. Ο οστικός πόνος είναι πιο έντονος όταν υπάρχει περιοστική προσβολή του οστού. Διαταραχή στο μήκος του κάτω άκρου μπορεί να προκύψει όταν η βλάβη προσβάλλει την επίφυση του οστού. Η συμμετοχή των μαλακών ιστών μπορεί να εκδηλώνεται σαν υποδόρια ίνωση, σαν ερύθημα, σαν ραβδώσεις που προσομοιάζουν τις βλάβες του σκληροδέρματος, έκτοπος σχηματισμός οστίτη ιστού, οίδημα, λεμφαγγειεκτασίες ή διαταραχές στα τριχοειδή (16-19).

Όσο αφορά την ακτινολογική εικόνα των βλαβών, παρατηρούνται χαρακτηριστικά σκληρυντικές βλάβες στο περιόστεο και στο ενδόστεο ενός ή περισσότερων οστών. Υπάρχει χαρακτηριστική πάχυνση του φλοιώδους οστού, λόγω περιοστικής πάχυνσης, που δημιουργεί την χαρακτηριστική ακτινολογική εικόνα του κεριού που λιώνει (20). Εκτός από την παραπάνω ακτινολογική εικόνα ο Freyschmidt (21), περιέγραψε τρεις επιπλέον ακτινολογικές εικόνες που μπορεί να παρουσιαστούν στην μελορεόστωση. Πρόκειται για βλάβες που προσομοιάζουν με την ακτινολογική εικόνα της οστεοποιούς μυοσίτιδας, οι οποίες περιλαμβάνουν το σχηματισμό έκτοπου οστίτη ιστού στους μαλακούς ιστούς, βλάβες που προσομοιάζουν με την ακτινολογική εικόνα της οστεοπάθειας striata, οι οποίες περιλαμβάνουν το σχηματισμό ευθέων, υπέρπυκνων, οστεοσκληρυντικών ραβδώσεων κοντά στην έσω επιφάνεια του φλοιού σε δύο ή περισσότερα οστά, όπως βλάβες που μοιάζουν με την εικόνα οστεώματος, δηλαδή φέρουν την μορφή σκληρωτικής βλάβης που μπορεί να περιλαμβάνει και το ενδόστεο και να είναι συνήθως μεγέθους 5cm ή και μεγαλύτερη. Σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου μπορεί να παρατηρηθεί και προσβολή της περιοχής του οστού κοντά στο ενδόστεο με επέκταση και κατάληψη της μυελικής κοιλότητας. Τέλος, υπάρχει και η περίπτωση εμφάνισης βλαβών που έχουν μικτή ακτινολογική εικόνα, δηλαδή έναν συνδυασμό των παραπάνω χαρακτηριστικών (21).

Ακτινολογικά, εμφανίζεται ανώμαλη υπερόστωση της περιοστικής και της ενδοοστικής επιφάνειας του οστού, συνήθως των κάτω άκρων, με αυξημένη αιματική ροή, όπως φαίνεται από το σπινθηρογράφημα οστών.

Στην αξονική τομογραφία απεικονίζεται οστική σκλήρυνση, φλοιώδης υπερπλασία με περιοχές αυξημένης πυκνότητας στο φλοιό, καθώς και κατάληψη του χώρου της μυελικής κοιλότητας. Επίσης, μπορεί να φανεί και συμμετοχή των μαλακών ιστών, με ποικίλο βαθμό παρουσίας έκτοπου οστίτη ιστού. Στην μαγνητική τομογραφία οι βλάβες απεικονίζονται σαν  χαμηλής έντασης σήμα με σκιαγραφική ενίσχυση, ενώ μπορεί να αναδειχθεί και η ενδεχόμενη διήθηση του μυελού των οστών και ινώδεις αλλοιώσεις στους μαλακούς ιστούς που περιβάλλουν τη βλάβη (22, 23). Τέλος, το σπινθηρογράφημα οστών είναι χρήσιμο στην αξιολόγηση της δραστηριότητας των μεταβολικών νοσημάτων των οστών και έχει κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί στα πλαίσια της διάγνωσης της μελορεόστωσης. Στην περίπτωση της μελορεόστωσης παρατηρείται αυξημένη πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στην περιοχή των βλαβών λόγω της αυξημένης αιματικής ροής και της αυξημένης οστεοβλαστικής δραστηριότητας  (24-26).

Τα εργαστηριακά ευρήματα δείχνουν τυπικά φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου, ολικής αλκαλικής φωσφατάσης και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης είναι φυσιολογικά εκτός από την περίπτωση που συμβεί κάταγμα. Επίσης, οι δείκτες οστικού μεταβολισμού, όπως είναι το PΙNP1 και CTx βρίσκονται εντός φυσιολογικών ορίων (4, 21).

Η μικροσκοπική εξέταση δειγμάτων από μελορεόστωση ανέδειξε περιοστική ανάπτυξη οστού με πεπαχυσμένο σπογγώδες οστό και ινώδεις βλάβες στη μυελική κοιλότητα (4, 8, 27). Παρατηρείται περιοστική εναπόθεση οστίτη ιστού, με πάχυνση του φλοιού, πάχυνση του σπογγώδους οστού και αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα. Τα προσβεβλημένα οστά αποτελούνται κυρίως από αβερσιανά συστήματα τα οποία έχουν καταληφθεί από σκληρωτικό, παχυσμένο οστίτη ιστό, ιδίως κοντά στο περιόστεο (17).

Μελέτες ανέδειξαν επίσης, αυξημένη εναπόθεση οστεοειδούς χωρίς επιμετάλλωση, γεγονός το οποίο δείχνει την αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα, ενώ η συνοδός παρουσία αυξημένου αριθμού οστεοκλαστών που επάγουν την οστική απορρόφηση, δείχνει τελικά τον αυξημένο ρυθμό οστικής ανακατασκευής που παρουσιάζουν οι βλάβες της μελορεόστωσης. Τέλος, παρατηρείται αυξημένου βαθμού αγγειογένεση στα προσβεβλημένα οστά (28).

Η διάγνωση της μελορεόστωσης γίνεται ακτινολογικά, αλλά σε μερικές περιπτώσεις προκειμένου να γίνει η οριστική διάγνωση της νόσου μπορεί να χρειαστεί η διενέργεια βιοψίας.

Εκείνο που κάνει ακόμα πιο δύσκολο την κατανόηση της νόσου και την ανεύρεση κατάλληλης θεραπείας είναι ότι δεν υπάρχει γνωστή αιτιοπαθογένεια της νόσου.

Υπάρχουν διάφορες θεωρίες που έχουν προταθεί. Το 1979, ο Murray και ο McCreadie (2), συσχέτισαν την κατανομή των οστικών βλαβών της μελορεόστωσης με τα σκληροτόμια. Ένα σκληροτόμιο ορίζεται ως μία περιοχή που νευρώνεται από ένα μεμονωμένο νωτιαίο αισθητικό νεύρο. Ο Murray και ο McCreadie υπέθεσαν ότι κάποια λοίμωξη τύπου έρπη ζωστήρα ή κάποιος τραυματισμός μπορεί να οδηγήσει σε αναπτυξιακές διαταραχές στη νευρική ακρολοφία κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης και αυτό να σχετίζεται αιτιοπαθογενετικά με τη μελορεόστωση. Το 1994, ο Roger et al (29), παρατήρησαν τη συσχέτιση της μελορεόστωσης με τριχοειδικά αιμαγγειώματα, ινωμάτωση του μεσεντερίου και άλλες καταστάσεις μεσεγχυματικής προέλευσης, δείχνοντας ότι υπάρχει ενδεχόμενο η μελορεόστωση να είναι αποτέλεσμα μεσεγχυματικής διαταραχής που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ανάπτυξης.

Το 1995, ο  Fryns πρότεινε το μωσαικισμό προκειμένου να εξηγήσει τη σποραδική εμφάνιση της νόσου, την ασύμμετρη προσβολή των οστών, τη συνύπαρξη αγγειακών βλαβών και την προσβολή των πέριξ μαλακών μορίων (30).

Ο Kim et al, πρότειναν ότι ένας άλλος μηχανισμός που μπορεί να οδηγεί στην ανάπτυξη της μελορεόστωσης είναι η μειωμένη έκφραση ανασταλτικών πρωτεινών που εμπλέκονται στη ρύθμιση της λειτουργίας των οστεοβλαστών, όπως είναι ο TGF-β (31).

Μερικοί θεώρησαν ότι μεταλλάξεις που οδηγούν σε απώλεια λειτουργίας του γονιδίου που κωδικοποιεί τη LEMD3 ήταν υπεύθυνες για τη μελορεόστωση. Ωστόσο, άλλες μελέτες αργότερα, ανέδειξαν ότι αυτές οι μεταλλάξεις ευθύνονται για άλλες σκληρυντικού τύπου δυσπλασίες των οστών, όπως περιπτώσεις μελορεόστωσης που συνδυάζονταν με οστεοποικίλωση (32, 33). Η LEMD3 πρωτείνη είναι μία πρωτείνη της εσωτερική μεμβράνης του πυρήνα του κυττάρου που ανταγωνίζεται την Smad πρωτείνη στον σηματοδοτικό καταρράκτη που εμπλέκεται ο TGF-β, η ακτιβίνη και η οστική μορφογενετική πρωτρίνη στην εσωτερική μεμβράνη του πυρήνα του κυττάρου. Η ακριβής αιτιολογία των κλασικών σποραδικών περιπτώσεων μελορεόστωσης παραμένει άγνωστη, με υποθέσεις για μεταλλάξεις στο γονίδιο LEMD3, μεταλλάξεων στο σηματοδοτικό μονοπάτι  BMP/TGF-β, πολυγονιδιακών μεταλλάξεων, όπως και μη γενετικών αιτίων.

Επιπλέον, έχει βρεθεί ετερόζυγες ενεργοποιητικές μεταλλάξεις στην MAP2K1, που οδηγούν σε αυξημένο πολλαπλασιασμό ανώριμων οστεοβλαστών, φάνηκε ότι ευθύνονται για το 50% μελορεόστωσης (34). Οι ασθενείς με MAP2K1 μεταλλάξεις εμφανίζουν χαρακτηριστική ακτινολογική εικόνα κεριού που λιώνει, χαρακτηριστικές ερυθηματώδεις βλάβες στο δέρμα, που βρίσκεται πάνω από την οστική βλάβη και μη επιμεταλλωμένο οστεοειδές στην ιστομορφομετρία (35). Το γονίδιο ΜΑΡ2Κ1 κωδικοποιεί την πρωτείνη ΜΕΚ1 πρωτεινική κινάση η οποία επάγει το σηματοδοτικό μονοπάτι RAS/MAPK, το οποίο παίζει βασικό ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Ενδεχομένως, η ανάπτυξη φαρμάκων αναστολέων των ΜΕΚ πρωτεινών  να έχει σημαντικό θεραπευτικό ρόλο στο μέλλον, στους ασθενείς αυτούς.

Πρόσφατες μελέτες ανέδειξαν ότι ενεργοποιητικές μεταλλάξεις στο γονίδιο MAP2K1 (Mitogen-Activated Protein Kinase 1)  που οδηγούν σε αυξημένο πολλαπλασιασμό ανώριμων οστεοβλαστών, φάνηκε ότι ευθύνονται για το 50% μελορεόστωσης (34). Οι ασθενείς με MAP2K1 μεταλλάξεις εμφανίζουν χαρακτηριστική ακτινολογική εικόνα κεριού που λιώνει, χαρακτηριστικές ερυθηματώδεις βλάβες στο δέρμα, που βρίσκεται πάνω από την οστική βλάβη και μη επιμεταλλωμένο οστεοειδές στην ιστομορφομετρία (35). Το γονίδιο ΜΑΡ2Κ1 κωδικοποιεί την πρωτείνη ΜΕΚ1 πρωτεινική κινάση, η οποία επάγει το σηματοδοτικό μονοπάτι RAS/MAPK, το οποίο παίζει βασικό ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (36). Επιπλέον το TGF-β/SMAD σηματοδοτικό μονοπάτι έχει σχετιστεί αιτιοπαθογενετικά με τη μελορεόστωση, καθώς σχετίζεται με την εμβρυική σκελετική ανάπτυξη, ενώ έχει σχετιστεί και με άλλες παθήσεις όπως είναι το σύνδρομο marfan (37). Τέλος, ο Whyte et al (38), ανέδειξε ότι η μελορεόστωση μπορεί να είναι αποτέλεσμα μωσαικισμού.

Όσο αφορά τη θεραπεία, δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες για την αντιμετώπιση της μελορεόστωσης. Λαμβάνοντας υπόψη την καλοήθη φύση της νόσου και την παρουσία ή όχι συμπτωμάτων, σε αρκετές περιπτώσεις η αντιμετώπιση της νόσου είναι συντηρητική.

Αρχικά, η θεραπεία στοχεύει στη συμπτωματική ανακούφιση από τον πόνο με τη χρήση ΜΣΑΦ, αναλγητικών και φυσικοθεραπείας. Στην περίπτωση που ο πόνος είναι νευροπαθητικός λόγω της συμπίεσης/παγίδευσης κάποιου νεύρου η διαχείριση μπορεί να περιλαμβάνει εκτός από τη χρήση αναλγητικών, επεμβάσεις απελευθέρωσης του νεύρου ή ενέσιμες θεραπείες στο περινεύριο κα. (39).

Τα διφωσφονικά φάρμακα, έχουν κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί για την ανακούφιση από τον πόνο σε παθήσεις που χαρακτηρίζονται από αυξημένο ρυθμό οστικής ανακατασκευής, όπως είναι η μελορεόστωση (40, 41). Ο Slimani et al και ο Hollick R.J. ανέφεραν ανακούφιση από τον πόνο με τη χρήση ζολενδρονικού (41). Επίσης, κλινική βελτίωση των συμπτωμάτων έχει παρουσιαστεί σε ασθενή με μονοεστιακή εντόπιση της νόσου μετά τη χρήση ντενοσουμάμπης (42).

Η χειρουργική θεραπεία έχει σκοπό την ύφεση των επιπλοκών της νόσου και την επαναφορά της λειτουργικότητας του άκρου, με εκτομή της βλάβης και οστική ανακατασκευή (27, 43, 44). Θα πρέπει ωστόσο να αναφερθεί ότι η χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου εφαρμόζεται σε περιπτώσεις όπου υπάρχει πραγματικά ανάγκη, καθώς η επούλωση είναι αρκετά δύσκολη, ενώ πάντα υπάρχει στο νου και ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου.

Οι ασθενείς με μελορεόστωση χρειάζονται συστηματική αντιμετώπιση από ομάδα ειδικών στους οποίους περιλαμβάνονται ορθοπαιδικοί, φυσικοθεραπευτές, ιατροί φυσικής αποκατάστασης καθώς και ειδικοί στη διαχείριση του πόνου.

Σαφώς μελέτες χρειάζονται να γίνουν προκειμένου να προσδιοριστούν γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες που σχετίζονται με την εμφάνιση της νόσου. Μία τέτοια γνώση θα βοηθούσε σημαντικά στην κατανόηση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας της νόσου και στην ανάπτυξη της κατάλληλης θεραπευτικής στρατηγικής.   

1. Hoang VT, Van HAT, Chansomphou V, Trinh CT. The dripping candle wax sign of melorheostosis. SAGE open medical case reports. 2020;8:2050313X20940564. PubMed PMID: 32922791. Pubmed Central PMCID: PMC7446549. Epub 2020/09/15. eng.
2. Murray RO, McCredie J. Melorheostosis and the sclerotomes: a radiological correlation. Skeletal Radiol. 1979 Jun 6;4(2):57-71. PubMed PMID: 505048. Epub 1979/06/06. eng.
3. Wynne-Davies R, Gormley J. The prevalence of skeletal dysplasias. An estimate of their minimum frequency and the number of patients requiring orthopaedic care. J Bone Joint Surg Br. 1985 Jan;67(1):133-7. PubMed PMID: 3155744. Epub 1985/01/01. eng.
4. Greenspan A, Azouz EM. Bone dysplasia series. Melorheostosis: review and update. Can Assoc Radiol J. 1999 Oct;50(5):324-30. PubMed PMID: 10555508. Epub 1999/11/11. eng.
5. Franca PM, Ferrreira CS, Figueiredo R, Matushita JP. Melorheostosis. Radiologia brasileira. 2015 Jan-Feb;48(1):60-1. PubMed PMID: 25798011. Pubmed Central PMCID: PMC4366032. Epub 2015/03/24. eng.
6. Ethunandan M, Khosla N, Tilley E, Webb A. Melorheostosis involving the craniofacial skeleton. J Craniofac Surg. 2004 Nov;15(6):1062-5. PubMed PMID: 15547407. Epub 2004/11/18. eng.
7. Williams JW, Monaghan D, Barrington NA. Cranio-facial melorheostosis: case report and review of the literature. Br J Radiol. 1991 Jan;64(757):60-2. PubMed PMID: 1998841. Epub 1991/01/01. eng.
8. Jain VK, Arya RK, Bharadwaj M, Kumar S. Melorheostosis: clinicopathological features, diagnosis, and management. Orthopedics. 2009 Jul;32(7):512. PubMed PMID: 19634844. Epub 2009/07/29. eng.
9. Campbell CJ, Papademetriou T, Bonfiglio M. Melorheostosis. A report of the clinical, roentgenographic, and pathological findings in fourteen cases. J Bone Joint Surg Am. 1968 Oct;50(7):1281-304. PubMed PMID: 5677286. Epub 1968/10/01. eng.
10. Wordsworth P, Chan M. Melorheostosis and Osteopoikilosis: A Review of Clinical Features and Pathogenesis. Calcif Tissue Int. 2019 May;104(5):530-43. PubMed PMID: 30989250. Epub 2019/04/17. eng.
11. Birtane M, Eryavuz M, Unalan H, Tüzün F. Melorheostosis: report of a new case with linear scleroderma. Clin Rheumatol. 1998;17(6):543-5. PubMed PMID: 9890690. Epub 1999/01/16. eng.
12. Hollick RJ, Black A, Reid D. Melorheostosis and its treatment with intravenous zoledronic acid. BMJ Case Rep. 2010;2010. PubMed PMID: 22479293. Pubmed Central PMCID: PMC3047172. Epub 2010/01/01. eng.
13. Baer SC, Ayala AG, Ro JY, Yasko AW, Raymond AK, Edeiken J. Case report 843. Malignant fibrous histiocytoma of the femur arising in melorheostosis. Skeletal Radiol. 1994 May;23(4):310-4. PubMed PMID: 8059261. Epub 1994/05/01. eng.
14. Murphy M, Kearns S, Cavanagh M, O’Connell D, Hurson B. Occurrence of osteosarcoma in a melorheostotic femur. Ir Med J. 2003 Feb;96(2):55-6. PubMed PMID: 12674159. Epub 2003/04/04. eng.
15. Böstman OM, Holmström T, Riska EB. Osteosarcoma arising in a melorheostotic femur. A case report. J Bone Joint Surg Am. 1987 Oct;69(8):1232-7. PubMed PMID: 3478336. Epub 1987/10/01. eng.
16. Kessler HB, Recht MP, Dalinka MK. Vascular anomalies in association with osteodystrophies–a spectrum. Skeletal Radiol. 1983;10(2):95-101. PubMed PMID: 6310795. Epub 1983/01/01. eng.
17. Morris JM, Samilson RL, Corley CL. MELORHEOSTOSIS. REVIEW OF THE LITERATURE AND REPORT OF AN INTERESTING CASE WITH A NINETEEN-YEAR FOLLOW-UP. J Bone Joint Surg Am. 1963 Sep;45:1191-206. PubMed PMID: 14078566. Epub 1963/09/01. eng.
18. Rhys R, Davies AM, Mangham DC, Grimer RJ. Sclerotome distribution of melorheostosis and multicentric fibromatosis. Skeletal Radiol. 1998 Nov;27(11):633-6. PubMed PMID: 9867181. Epub 1998/12/29. eng.
19. Woolridge B, Stone NC, Denic N. Melorheostosis isolated to the calcaneus: a case report and review of the literature. Foot Ankle Int. 2005 Aug;26(8):660-3. PubMed PMID: 16115425. Epub 2005/08/24. eng.
20. Ihde LL, Forrester DM, Gottsegen CJ, Masih S, Patel DB, Vachon LA, et al. Sclerosing bone dysplasias: review and differentiation from other causes of osteosclerosis. Radiographics. 2011 Nov-Dec;31(7):1865-82. PubMed PMID: 22084176. Epub 2011/11/16. eng.
21. Freyschmidt J. Melorheostosis: a review of 23 cases. Eur Radiol. 2001;11(3):474-9. PubMed PMID: 11288855. Epub 2001/04/06. eng.
22. Judkiewicz AM, Murphey MD, Resnik CS, Newberg AH, Temple HT, Smith WS. Advanced imaging of melorheostosis with emphasis on MRI. Skeletal Radiol. 2001 Aug;30(8):447-53. PubMed PMID: 11479750. Epub 2001/08/02. eng.
23. Manning P, Nguyen TB, Smitaman E. Melorheostosis with an associated para-articular enhancing soft tissue mass. Clin Imaging. 2019 Jul-Aug;56:9-12. PubMed PMID: 30825667. Epub 2019/03/03. eng.
24. Davis DC, Syklawer R, Cole RL. Melorheostosis on three-phase bone scintigraphy. Case report. Clin Nucl Med. 1992 Jul;17(7):561-4. PubMed PMID: 1638837. Epub 1992/07/01. eng.
25. Mahoney J, Achong DM. Demonstration of increased bone metabolism in melorheostosis by multiphase bone scanning. Clin Nucl Med. 1991 Nov;16(11):847-8. PubMed PMID: 1752095. Epub 1991/11/01. eng.
26. Hassan A, Khalid M, Khawar S. Detection of melorheostosis in a young lady with upper limb pain on Three Phase Bone Scintigram/SPECT-CT. Clinical cases in mineral and bone metabolism : the official journal of the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism, and Skeletal Diseases. 2016 Jan-Apr;13(1):48-50. PubMed PMID: 27252746. Pubmed Central PMCID: PMC4869955. Epub 2016/06/03. eng.
27. Gagliardi GG, Mahan KT. Melorheostosis: a literature review and case report with surgical considerations. J Foot Ankle Surg. 2010 Jan-Feb;49(1):80-5. PubMed PMID: 20123294. Epub 2010/02/04. eng.
28. Hoshi K, Amizuka N, Kurokawa T, Nakamura K, Shiro R, Ozawa H. Histopathological characterization of melorheostosis. Orthopedics. 2001 Mar;24(3):273-7. PubMed PMID: 11300293. Epub 2001/04/13. eng.
29. Roger D, Bonnetblanc JM, Leroux-Robert C. Melorheostosis with associated minimal change nephrotic syndrome, mesenteric fibromatosis and capillary haemangiomas. Dermatology. 1994;188(2):166-8. PubMed PMID: 8136548. Epub 1994/01/01. eng.
30. Fryns JP. Melorheostosis and somatic mosaicism. Am J Med Genet. 1995 Aug 28;58(2):199. PubMed PMID: 8533816. Epub 1995/08/28. eng.
31. Kim JE, Kim EH, Han EH, Park RW, Park IH, Jun SH, et al. A TGF-beta-inducible cell adhesion molecule, betaig-h3, is downregulated in melorheostosis and involved in osteogenesis. J Cell Biochem. 2000 Mar;77(2):169-78. PubMed PMID: 10723084. Epub 2000/03/21. eng.
32. Hellemans J, Debeer P, Wright M, Janecke A, Kjaer KW, Verdonk PC, et al. Germline LEMD3 mutations are rare in sporadic patients with isolated melorheostosis. Hum Mutat. 2006 Mar;27(3):290. PubMed PMID: 16470551. Epub 2006/02/14. eng.
33. Mumm S, Wenkert D, Zhang X, McAlister WH, Mier RJ, Whyte MP. Deactivating germline mutations in LEMD3 cause osteopoikilosis and Buschke-Ollendorff syndrome, but not sporadic melorheostosis. J Bone Miner Res. 2007 Feb;22(2):243-50. PubMed PMID: 17087626. Epub 2006/11/08. eng.
34. Kang H, Jha S, Deng Z, Fratzl-Zelman N, Cabral WA, Ivovic A, et al. Somatic activating mutations in MAP2K1 cause melorheostosis. Nature communications. 2018 Apr 11;9(1):1390. PubMed PMID: 29643386. Pubmed Central PMCID: PMC5895796. Epub 2018/04/13. eng.
35. Jha S, Fratzl-Zelman N, Roschger P, Papadakis GZ, Cowen EW, Kang H, et al. Distinct Clinical and Pathological Features of Melorheostosis Associated With Somatic MAP2K1 Mutations. J Bone Miner Res. 2019 Jan;34(1):145-56. PubMed PMID: 30138550. Pubmed Central PMCID: PMC7577747. Epub 2018/08/24. eng.
36. Kang H, Jha S, Ivovic A, Fratzl-Zelman N, Deng Z, Mitra A, et al. Somatic SMAD3-activating mutations cause melorheostosis by up-regulating the TGF-β/SMAD pathway. J Exp Med. 2020 May 4;217(5). PubMed PMID: 32232430. Pubmed Central PMCID: PMC7201932 and reported, “I have been an employee of Novartis since June 2018 and have income and stock from Novartis, but my contributions to this research mostly occurred before then during my employment at the NIH, and was not part of my Novartis position.” No other disclosures were reported. Epub 2020/04/02. eng.
37. Wu M, Chen G, Li YP. TGF-β and BMP signaling in osteoblast, skeletal development, and bone formation, homeostasis and disease. Bone research. 2016;4:16009. PubMed PMID: 27563484. Pubmed Central PMCID: PMC4985055. Epub 2016/08/27. eng.
38. Whyte MP, Griffith M, Trani L, Mumm S, Gottesman GS, McAlister WH, et al. Melorheostosis: Exome sequencing of an associated dermatosis implicates postzygotic mosaicism of mutated KRAS. Bone. 2017 Aug;101:145-55. PubMed PMID: 28434888. Pubmed Central PMCID: PMC5518630. Epub 2017/04/25. eng.
39. Rozencwaig R, Wilson MR, McFarland GB, Jr. Melorheostosis. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 1997 Feb;26(2):83-9. PubMed PMID: 9040882. Epub 1997/02/01. eng.
40. Donáth J, Poór G, Kiss C, Fornet B, Genant H. Atypical form of active melorheostosis and its treatment with bisphosphonate. Skeletal Radiol. 2002 Dec;31(12):709-13. PubMed PMID: 12483433. Epub 2002/12/17. eng.
41. Slimani S, Nezzar A, Makhloufi H. Successful treatment of pain in melorheostosis with zoledronate, with improvement on bone scintigraphy. BMJ Case Rep. 2013 Jun 21;2013. PubMed PMID: 23813581. Pubmed Central PMCID: PMC3702843. Epub 2013/07/03. eng.
42. Byberg S, Abrahamsen B, Kassem M, Ralston S, Schwarz P. Clinical improvement in a patient with monostotic melorheostosis after treatment with denosumab: a case report. J Med Case Rep. 2018 Sep 27;12(1):278. PubMed PMID: 30257703. Pubmed Central PMCID: PMC6158818. Epub 2018/09/28. eng.
43. Shin SJ, Nam U, Kim SR, Kim HJ, Dimitriou D, Li G, et al. Vascular Malformations Corresponding to Sclerotomes in Multifocal Melorheostosis: Painful Hip and Knee Contractures Treated with Total Joint Arthroplasty: A Case Report. JBJS case connector. 2015 Apr-Jun;5(2):e40. PubMed PMID: 29252695. Epub 2015/04/01. eng.
44. Graham LE, Parke RC. Melorheostosis–an unusual cause of amputation. Prosthet Orthot Int. 2005 Apr;29(1):83-6. PubMed PMID: 16180380. Epub 2005/09/27. eng.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ, Νοσοκομείο ΚΑΤ και η κα Έφη Καρλάφτη, Ειδ. Ενδοκρινολογίας

Το σύνδρομο Marfan είναι μία κληρονομούμενη με τον αυτοσωμικό επικρατή χαρακτήρα νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από διαταραχή του συνδετικού ιστού με εμφανείς εκδηλώσεις από το σκελετό, το καρδιαγγειακό σύστημα και τους οφθαλμούς, ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων που συμβαίνουν στο γονίδιο FBN1, γονίδιο που κωδικοποιεί τη φιμπριλλίνη-1, δομικό συστατικό της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας.

Με την ανακάλυψη του γονιδίου FBN1 και την αναγνώριση μεταλλάξεων του, ως αιτιολογία του συνδρόμου, θεσπίστηκαν νέα κριτήρια διαγνωστικά το 1996 (Ghent I). Αυτά τα κριτήρια επικεντρώνονταν στη συμβολή της μοριακής ανάλυσης για τη διάγνωση συγγενών ατόμων που έχουν διαγνωστεί, όπως επίσης και στη διάκριση του συνδρόμου marfan από άλλες κληρονομικές καταστάσεις με παρόμοια κλινικά χαρακτηριστικά. Τα κριτήρια Ghent τροποποιήθηκαν το 2010 για να τονιστεί η σημασία της θωρακικής αορτικής νόσου και τα κριτήρια Ghent II είναι αυτά που χρησιμποιούνται πλέον (1). Με τη χρήση των νέων κριτηρίων επανεκτιμήθηκε η συχνότητα της νόσου και υπολογίστηκε σε 6.5 ανά 100000. Ένα θέμα με τη χρήση αυτών των κριτηρίων είναι ότι σε αυτή τη συχνότητα της νόσου υπολογίζονται και άλλες καταστάσεις, με μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια οι οποίες οδηγούν σε κληρονομική θωρακική αορτική νόσο (2, 3).

Το 1990, προσδιορίστηκαν οι παθογόνες μεταλλάξεις στο γονίδιο FBN1, το γονίδιο που κωδικοποιεί τη φιμπριλλίνη-1, γλυκοπρωτείνη της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (4-7). Περίπου 25% των μεταλλάξεων συμβαίνουν de novo (8). Μωσαικισμός, δηλαδή περιπτώσεις όπου οι ασυμπτωματικοί γονείς φέρουν μετάλλαξη σε κάποια από τα γενετικά τους κύτταρα, και μπορούν να δώσουν γένεση σε νοσούντα παιδιά συμβαίνει σπάνια αλλά έχει περιγραφεί (9). Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο FBN1 που σχετίζονται με τη νόσο οδηγούν σε μειωμένα επίπεδα φιμπριλλίνης 1. Η φιμπριλλίνη-1 είναι μία δομική πρωτείνη της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας η οποία πολυμερίζεται για να δημιουργήσει δομές που λέγονται μικροινίδια. Τα μικροινιδία αποκτούν μία αρχιτεκτονική εξειδικευμένη για τον εκάστοτε ιστό, εξασφαλίζοντας δύναμη και σταθερότητα. Τέλος, κάποια μικροινίδια μπορεί να συνδέονται στενά με ίνες ελαστίνης. Άλλες πρωτείνες που συνδέονται με μικροινίδια φιμπριλλίνης είναι οι TGF-β binding proteins (LTBPs) (10) και ο ρόλος των τελευταίων είναι να ρυθμίζουν την έκφραση και τη δραστηριότητα TGF-β. Τα κύτταρα που εκκρίνουν τον TGF-β, τον εκκρίνουν σε μία διμερή μορφή που περιλαβάνει το προπεπτίδιο του TGF-β (LAP latency-associated peptide) και τη μία από τις τρεις TGF-β binding proteins (LTBPs). Στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία η LTBP συνδέεται με τη φιμπριλλίνη 1, και ακολούθως απελευθερώνεται ο ενεργός TGF-β.

Περίπου 1 στα 5 άτομα με διαγνωσμένο σύνδρομο δεν έχουν γονέα που νοσεί. Η κλινική εικόνα μάλιστα αυτών των σποραδικών περιπτώσεων φαίνεται να είναι πιο σοβαρή σε σχέση με τις κληρονομούμενες μορφές (11). Επιπλέον, υπάρχει περίπτωση σε άτομα με κλινικά χαρακτηριστικά συνδρόμου marfan να μην ανευρεθούν μεταλλάξεις στο γονίδιο της FBN1, δείχνοντας ότι μπορεί να υπάρχει γενετική ετερογένεια του συδρόμου (12). Σε αυτές τις περιπτώσεις έχουν ανιχνευθεί μεταλλάξεις στο TGFBR2 (transforming growth factor receptor 2) και ταξινομήθηκαν σαν σύνδρομο Marfan 2 (13). Τα παιδιά με μεταλλάξεις στο TGFBR2 ή TGFBR1 φαίνεται να έχουν επιπλέον κλινικά χαρακτηριστικά όπως είναι η κρανιοσυνόστωση (γενετικό έλλειμμα στο οποίο τα οστά του κρανίου συνοστεόνονται νωρίτερα από το φυσιολογικό), καθυστερημένη ανάπτυξη,  και κίνδυνος ανάπτυξης ανευρυσμάτων και σε άλλες αρτηρίες (14)

Οι συνήθεις εκδηλώσεις της νόσου είναι τα αορτικά ανευρύσματα, διαχωρισμός αορτής, υπερανάπτυξη των μακρών οστών και εκτοπία φακού των οφθαλμών. Το σύνδρομο Marfan έχει ποικιλία στον κλινικό φαινότυπο μέσα στην οικογένεια. 

Η αορτή είναι μία ελαστική δομή που έχει σχεδιαστεί για να αντέχει τις μηχανικές φορτίσεις από την παλμική ώθηση του αίματος από την καρδιά προς την περιφέρεια. Ο μέσος χιτώνας της αποτελείται από πάνω από 50 στρώσεις από ελαστίνη και λεία μυικά κύτταρα που προσφέρουν ελαστικότητα και αντοχή στο αορτικό τοίχωμα (15). Στους πάσχοντες από σύνδρομο Marfan παρατηρείται αποδόμηση και απώλεια των ελαστικών ινών, μείωση του αριθμού των λείων μυικών κυττάρων και αύξηση της εναπόθεσης πρωτεογλυκανών (16). Επιπλέον, η φιμπριλλίνη-1 αποτελεί δομικό συστατικό των μικροινιδίων που συνδέονται με ελάσματα ελαστίνης που βρίσκονται στην επιφάνεια των λείων μυικών κυττάρων. Υποδοχείς ιντεγκρίνης μέσα σε αυτά τα ελάσματα ελαστίνης συνδεόνται με την ακτίνη και τη μυοσίνη, οι οποίες αποτελούν βασικά δομικά συστατικά των λείων μυικών κυττάρων επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο την αλληλεπίδραση μεταξύ των ινιδίων ελαστίνης και των λείων μυικών κυττάρων στις υποκείμενες μηχανικές φορτίσεις. Μεταλλάξεις στο FBN1 γονίδιο έχουν σαν αποτέλεσμα μείωση στη σύνθεση ή στην έκκριση φιμπριλλίνης από τα λείμα μυικά κύτταρα και άλλα κύτταρα ή διαταράσσουν τον πολυμερισμό της πρωτείνης κατά το σχηματισμό των μικροινιδίων, διαταράσσοντας με αυτόν τον τρόπο τη σύνδεση μεταξύ των μικροινιδίων με τις ίνες ελαστίνης και με τα λεία μυικά κύτταρα (4, 7).

Το πιο συχνό σύμβαμα που σχετίζεται με το σύνδρομο marfan είναι η διάταση της αορτικής ρίζας. Στην πλειονότητα των ασθενών αρχικά αναπτύσσεται ασυμπτωματική διόγκωση, η οποια προοδευτικά μεγεθύνεται οδηγώντας στη δημιουργία ανευρύσματος. Το αορτικό ανεύρυσμα όσο μεγαλώνει, αυξάνει τον κίνδυνο εξέλιξης σε αορτικό διαχωρισμό, μία κατάσταση απειλητική για τη ζωή (17, 18).  Η μέτρηση της διαμέτρου της αορτικής ρίζας πρέπει να αξιολογείται πάντα σε σχέση με την ηλικία, το φύλο, το ύψος και το βάρος (19). Ο ρυθμός αύξησης της αορτής στο γενικό πληθυσμό είναι 0,1mm το χρόνο (20). Αντίθετα στους πάσχοντες από σύνδρoμο marfan ο ρυθμός ανάπτυξης είναι 0.3-0.7mm το χρόνο (21-24) και στα πάσχοντα παιδιά 0.5-0.8mm το χρόνο (25, 26).

Διάταση της ανιούσας αορτής μπορεί να υπάρξει σε ασθενείς μαζί με διάταση της αορτικής ρίζας και μάλιστα οι ασθενείς αυτοί έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για την ανάπτυξη αορτικού διαχωρισμού. Από την άλλη ανευρύσματα που περιλαμβάνουν την κατιούσα θωρακική αορτή και την κοιλιακή αορτή είναι σπάνια (27, 28).

Η μέγιστη διάμετρος της ανιούσας αορτής είναι αυτή που χρησιμοποιείται, ανεξάρτητα από το αν εντοπίζεται στην αορτική ρίζα ή στο κύριο σώμα της αορτής για τον καθορισμό της απόφασης για προφυλακτική χειρουργική θεραπεία, με σκοπό την αποφυγή ανάπτυξης ενός τύπου Α αορτικού διαχωρισμού.

Ο τύπος Α αορτικός διαχωρισμός ξεκινάει με μία ρήξη στο έσω τοίχωμα του αγγείου οπότε το αίμα εισέρχεται μέσα στο αγγειακό τοίχωμα και εκτείνεται στο μέσο χιτώνα οδηγώντας στη δημιουργία ενός ψευδοαυλού μέσα στο αορτικό τοίχωμα. Στις πιο πολλές περιπτώσεις ο διαχωρισμός αυτός επεκτείνεται περιφερικά προς την ανιούσα και την κατιούσα αορτή. Εναλλακτικά το αίμα μπορεί να κατευθυνθεί κεντρικά και να οδηγηθεί προς το περικάρδιο οδηγώντας σε αιφνίδιο θάνατο λόγω καρδιακού επιπωματισμού (29).

Εκτός από διαγνωστικούς σκοπούς, ο βαθμός διάτασης της αορτικής ρίζας έχει και προγνωστικό ρόλο για την εκτίμηση του κινδύνου ανάπτυξης αορτικού διαχωρισμού (30). Η διάμετρος της αορτικής ρίζας είναι το βασικό κριτήριο που αξιολογείται για τη διενέργεια προφυλακτικής χειρουργικής θεραπείας (31, 32). Εκτός από τη διάμετρο της αορτικής ρίζας, άλλα κριτήρια που αξιολογούνται για το ενδεχόμενο προφυλακτικής χειρουργικής θεραπείας είναι ο ρυθμός διάτασης της αορτής, το θετικό οικογενειακό ιστορικό αορτικού διαχωρισμού, και ο βαθμός ανεπάρκειας της αορτικής βαλβίδας, η οποία συνήθως προκύπτει όταν η διάμετρος της αορτικής ρίζας ξεπεράσει τα 5cm.

Επιπλέον, τα άτομα με σύνδρομο marfan μπορεί να είναι σε κίνδυνο για διαχωρισμό που ξεκινάνε από άλλα σημεία της αορτής, όπως κοντά στην αριστερή υποκλείδια αρτηρία και να επεκτείνονται προς την κατιούσα αορτή (τύπου Β διαχωρισμός). Αυτοί οι διαχωρισμοί σπάνια προκαλούν αιφνίδιο θάνατο. Ωστόσο, επιπλοκές που μπορεί να χρειαστούν χειρουργική αντιμετώπιση μπορεί να εμφανιστούν στον τύπο Β διαχωρισμό, όπως μπορεί να συμβεί στην περίπτωση της υποάρδευσης σπονδυλικών αρτηριών, οδηγώντας σε πάρεση και παραπληγία και  στην περίπτωση υποάρδευσης των σπλαχνικών αγγείων οδηγώντας σε κοιλιακό άλγος. Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη τύπου Β διαχωρισμών είναι η προηγηθείσα προφυλακτική χειρουργική θεραπεία στη ρίζα ή στην ανιούσα αορτή, διάμετρος κατιούσας αορτής >27mm και η διάταση πνευμονικής αρτηρίας. Καθώς οι τύπου Β διαχωρισμοί μπορεί να συμβούν και σε ασθενείς με φυσιολογική διάμετρο αορτικής ρίζας ή μετά από προφυλακτική χειρουργική θεραπεία λόγω διάτασης αορτικής ρίζας, πρέπει να δίνονται κατάλληλες συστάσεις στους ασθενείς, όπως είναι η αποφυγή άσκησης με χρήση βαρών (33).

Το σύνδρομο Marfan σχετίζεται επίσης με εκδηλώσεις από την καρδιά. Με τη διάταση της αορτικής ρίζας μπορεί να προκληθεί ανεπάρκεια και παλινδρόμηση αίματος διαμέσου της αορτικής βαλβίδας. Μάλιστα σε μελέτη σε παιδιά ηλικίας <18 ετών η παρουσία ανεπάρκειας αορτικής βαλβίδας αποτελούσε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την επιδείωνωση διάτασης της αορτικής ρίζας και της εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων (25), και για αυτό η παρουσία ανεπάρκειας αορτικής βαλβίδας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την εφαρμογή προφυλακτικής χειρουργικής θεραπείας (34).

Πρόπτωση και ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας μπορεί επίσης να εμφανιστούν σε πάσχοντες από σύνδρομο marfan. Η συχνότητα πρόπτωσης φτάνει το 40-68% σε σχέση με 1-2% που είναι στο γενικό πληθυσμό (35, 36) και μάλιστα φαίνεται ότι παρουσιάζεται συχνότερα στα θήλεα από ότι στα άρρενα (37). 

Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι αιτία θανάτου στο 5-30% των ασθενών με σύνδρομο marfan (38, 39). Συνήθως αυτή είναι αποτέλεσμα βαλβιδικής και μυοκαρδιακής ανεπάρκειας. Ήπια καρδιομυοπάθεια μπορεί να εμφανιστεί σε άτομα με σύνδρομο marfan και συνήθως δεν εξελίσσεται με την πάροδο του χρόνου αλλά από την άλλη μπορεί να επιδεινώσει συνυπάρχουσες διαταραχές όπως είναι η βαλβιδική ανεπάρκεια (40, 41). Μερικές μελέτες έχουν αναφέρει την ανάγκη μεταμόσχευσης καρδιάς για την αντιμετώπιση τελικού σταδίου καρδιακής ανεπάρκειας στους ασθενείς αυτούς (41, 42).

Τέλος, παιδιά και ενήλικες με σύνδρομο marfan έχουν μία προδιάθεση για την εμφάνιση υπερκοιλιακών και κοιλιακών αρρυθμιών, που δεν σχετίζονται πάντα με την παρουσία βαλβιδικών διαταραχών (43, 44). Μελέτες αναφέρουν θανατηφόρες αρρυθμίες σε ποσοστό 7-9% των ασθενών και σε 4% καρδιακή ανακοπή. Πιθανόν αυτές οι αρρυθμίες να σχετίζονται με την υποκείμενη μυοκαρδιακή δυσλειτουργία που έχει διαπιστωθεί στους ασθενείς με σύνδρομο marfan.(44-46)

Οι σοβαρές σκελετικές ανωμαλίες που εμφανίζονται στα άτομα με σύνδρομο marfan, αναδεικνύουν το σημαντικό ρόλο που έχει η φιμπριλλίνη-1 και τα μικροινίδια της στον οστικό σχηματισμό και την οστική λειτουργία, παρά το γεγονός ότι δεν αποτελεί το δομικό συστατικό που βρίσκεται σε αφθονία στην οστική εξωκυττάρια θεμέλια ουσία. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η επαγωγή της ανάπτυξης των μακρών οστών, η οποία οδηγεί σε επιμήκυνση των δακτύλων με τη δημιουργία αραχνοδακτυλίας και των κάτω άκρων οδηγώντας σε δυσανάλογα ψηλό ανάστημα και δυσανάλογα μακρά χέρια και πόδια. (47).  Επίσης, η χαλάρωση των συνδέσμων που εμφανίζεται στους πάσχοντες, οδηγεί σε υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, ιδίως στα δάκτυλα, στους ώμους, τα γόνατα, τους αγκώνες και τη σπονδυλική στήλη, οδηγώντας σε σκολίωση και πτώση της ποδικής καμάρας.  Επιπλέον, προοδευτική εκφύλιση των οστών, με την εμφάνιση διαταραχής της κοτύλης όπου λόγω αυξημένου βάθους της υπάρχει προβολή της εντός της πυέλου όπως και διεύρυνση του νωτιαίου σάκου, είναι άλλα χαρακτηριστικές σκελετικές ανωμαλίες που μπορεί να εμφανίσουν τα άτομα που πάσχουν από σύνδρομο marfan. Τέλος, πολλοί ασθενείς εμφανίζουν ανωμαλίες στη δομή του στέρνου (προεξοχή ή εσοχή του) και εκφυλιστική αρθρίτιδα σε μικρότερη ηλικία από ότι αυτή εμφανίζεται στο γενικό πληθυσμό (48).

Επιπλέον, η φιμπριλλίνη-1 αποτελεί βασικό δομικό συστατικό του φακού των οφθαλμών, εξασφαλίζοντας τη σωστή του θέση στον οφθαλμό και τη μεταφορά των μηχανικών δυνάμεων από τον ακτινωτό μυ προς το φακό κατά τη σύσπαση του πρώτου (49). Στην περίπτωση του συνδρόμου marfan η διαταραχή στη φιμπριλλίνη μπορεί να οδηγήσει σε εκτοπία του φακού. Περίπου 60% των ασθενών θα αναπτύξουν εκτοπία του φακού κάποια στιγμή στη ζωή τους. Στραβισμός λόγω αμβλυωπίας μπορεί να εμφανιστεί κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής, επειδή η εκτοπία των φακών είναι συνηθως ασύμμετρη οδηγώντας σε κατά προτίμηση χρήση του μη προσβεβλημένου οφθαλμού (50).

Επίσης, φιμπριλλίνη βρίσκεται στην ίριδα, στο σκληρό χιτώνα του οφθαλμού και  στο στρώμα του κερατοειδού. H διαταραχή της φιμπριλλίνης στους ασθενείς που πάσχουν από σύνδρομο marfan μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της διαμέτρου του κερατοειδούς, σε μύση λόγω σύσπασης της κόρης και σε υποπλασία της ίριδας (49-52). Επίσης, αρκετά συχνή είναι και η εμφάνιση αστιγματισμού, όπως επίσης και μυωπίας, η οποία αναπτύσσεται σχεδόν 10 χρόνια πριν από τη συνήθη ηλικία του γενικού πληθυσμού (40), Τέλος, γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας και αποκόλληση αμφιβληστροειδούς είναι επιπλοκές που μπορούν να οδηγήσουν σε απώλεια όρασης στους πάσχοντες από σύνδρομο marfan (53).

Καθώς το προσδόκιμο ζωής των ασθενών με σύνδρομο marfan έχει αυξηθεί, εμφανίζονται νέες κλινικές εκδηλώσεις, με την παθογένεση ορισμένων από αυτές να μην έχει γίνει κατανοητή (48). Έχουν περιγραφεί κύστεις σε νεφρούς και ήπαρ, οι οποίες είναι συνήθως ασυμπτωματικές, δε δημιουργούν λειτουργικά προβλήματα και ανιχνεύονται τυχαία σε υπερηχογραφικό έλεγχο αορτής (54). Επίσης, λόγω της ελαστικότητας των στοματοφαρυγγικών δομών και της κάτω γνάθου μπορεί να παρατηρηθεί υπνική άπνοια (55). Τυπικά παρουσιάζεται με ροχαλητό, κόπωση και δυσκολία στη συγκέντρωση. Στις γυναίκες, η χαλαρότητα στην ουρογεννητική περιοχή μπορεί να προκαλέσει ακράτεια. Επίσης, σε πιο μεγάλες ηλικίες έχουν παρουσιαστεί νοσήματα των χοληφόρων, διαφραγματοκήλη, μυοπάθεια, μειωμένη οστική πυκνότητα, ατροφικές ουλές, ημικρανία, πονοκέφαλος, νοητική δυσλειτουργία, σχιζοφρένεια και κατάθλιψη(56).

Τέλος, τα άτομα με σύνδρομο marfan αναπτύσσουν ψυχολογικά προβλήματα που μπορεί να επηρεάσουν τη ζωή και την εργασία τους, τη σχέση τους με τους συγγενείς, τους φίλους και τους συναδέλφους (57-59). Ωστόσο, δεν έχει προταθεί κάποια επίσημη διαχείριση των προβλημάτων αυτών, αν και η ψυχοσυμβουλευτική φαίνεται να βοηθάει (60).

Για να τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου κλινικά απαιτούνται ορισμένα κλινικά χαρακτηριστικά (61). Η βάση των διαγνωστικών κριτηρτίων Ghent II, στηρίζεται στην αξιολόγηση ύπαρξης συστηματικών κλινικών εκδηλώσεων του συνδρόμου, μαζί με την αξιολόγηση της κατάστασης της θωρακικής αορτής και τον μοριακό έλεγχο του FBN1(1). Συνολικά το σκορ όλων των κλινιικών χαρακτηριστικών που αξιολογούνται είναι 20, χωρίς να περιλαμβάνεται η διάταση της αορτής. Αν το σκορ είναι ίσο ή μεγαλύτερο από 7, και περιλαμβάνονται κλινικά χαρακτηριστικά που είναι συχνά στο σύνδρομο marfan αλλά σπάνια στο γενικό πληθυσμό, όπως είναι η εκτοπία φακού, η διάταση αορτής, το γνωστό οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου marfan, τίθεται η διάγνωση του συνδρόμου, χωρίς να είναι απαραίτητος ο γενετικός έλεγχος για την ανεύρεση μεταλλάξεων στο FBN1 γονίδιο. Παρόλα αυτά ο γενετικός έλεγχος μας εξασφαλίζει ότι τα κλινικά χαρακτηριστικά δεν είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεων σε άλλα γονίδια όπως είναι το TGFBR1 ή TGFBR2.

Η διάγνωση του συνδρόμου marfan πρέπει να κινητοποιεί τον έλεγχο των συγγενών για γενετικο έλεγχο του FBN1 γονιδίου. Εναλλακτικά, υπερηχογραφικός έλεγχος για την παρουσία ανευρυσματικής διάτασης στην αορτή και οφθαλμολογική εξέταση για το ενδεχόμενο εκτοπίας φακού καλό είναι να γίνεται

Τέλος, θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι το σύνδρομο marfan  επηρεάζει όλες τις εθνικότητες με ποικιλία στον κλινικό φαινότυπο ανάλογα με τα ιδιαίτερα φυλετικά χαρακτηριστικά. Οι σκελετικές εκδηλώσεις έχουν κυρίως περιγραφεί σε Ευρωπαίους ενήλικες και όχι επισταμένα σε άλλες εθνικότητες. Μάλιστα, ισπανοί και κινέζοι ασθενείς έχουν περιγραφεί να μην έχουν σκελετικές εκδηλώσεις παρά την παρουσία οφθαλμικών και αορτικών εκδηλώσεων (62, 63).

Όσο αφορά τη θεραπεία του συνδρόμου, αυτή επικεντρώνεται στη διαχείριση του κινδύνου για εξέλιξη της ανευρυσματικής διάτασης της αορτής και την εμφάνιση αορτικού διαχωρισμού, με την εφαρμογή κατάλληλης προφυλακτικής φαρμακευτικής αγωγής που να επιβραδύνει το ρυθμό εξέλιξης της ανευρυσματικής νόσου και τη χειρουργική θεραπεία όταν η ανευρυσματική διάταση ξεπεράσει τα 5cm. Επίσης, χρειάζεται και συστηματική οφθαλμολογική εξέταση καθώς και αντιμετώπιση των σκελετικών εκδηλώσεων που χαρακτηρίζουν τη νόσο.

Η χρήση αναστολέων β-αδρενεργικών υποδοχέων φαίνεται να έχει ευεργετικές δράσεις στην ανευρυσματική νόσο της αορτής (32). Αυτά τα φάρμακα μειώνουν μειώνουν την ένταση με την οποία το αίμα εξωθείται από την καρδιά στην αορτή και χρησιμοποιούνται για να μειώσουν τον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση. Οι ασθενείς με σύνδρομο marfan φαίνεται να επωφελούνται από αυτά τα φάρμακα με τη μείωση του κινδύνου για εμφάνιση αορτικού διαχωρισμού (64). Επίσης, μία άλλη κατηγορία φαρμάκων που φαίνεται να είναι χρήσιμη στην καθυστέρηση της εξέλιξης της ανερυσματικής διάτασης της αορτής είναι οι ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης οι οποίοι αμπορεί να χρησιμοποιηθούν είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό με τους αναστολείς β-αδρενεργικών υποδοχέων (65). Σαφώς πρέπει να έχουμε κατά νου ότι η αντιμετώπιση της ανευρυσματικής αορτικής νόσου περιλαμβάνει τροποποιήσεις στον τρόπο ζωής. Αεροβική άσκηση μέτριας έντασης είναι σημαντική τόσο για τη φυσική όσο και για την ψυχική υγεία του ατόμου, ενώ συστήνεται η αποφυγή άρσης βαρών και τα σπορ με άμεση σωματική επαφή (21, 25).

Οι συνηθέστερες σκελετικές εκδηλώσεις που μπορεί να χρειαστούν παρέμβαση είναι ανωμαλίες της σπονδυλικής στήλης και του στέρνου. Η εσοχή του στέρνου είναι συχνή και οι συνήθεις ενδείξεις για χειρουργική θεραπεία είναι ο σημαντικός περιορισμός της πνευμονικής κοιλότητας με την εμφάνιση αναπνευστικής δυσχέρειας ή η συμπίεση καρδιαγγειακών δομών (66). Όσο αφορά διαταραχές στη σπονδυλική στήλη, καθώς μία υποκείμενη  σκολίωση, κύφωση ή λόρδωση μπορεί να συνεχίσει να εξελίσσεται και μετά την ολοκλήρωση της σκελετικής ανάπτυξης, χειρουργική αντιμετώπιση φαίνεται να χρειάζεται όταν ο βαθμός καμπύλης της διαταραχής ξεπεράσει τις 40 μοίρες (67, 68).

Επιπλέον, οι ασθενείς με σύνδρομο marfan χρειάζονται να υποβάλλονται σε συστηματική οφθαλμολογική εξέταση ετησίως ή πιο συχνά σε περίπτωση που αναπτυχθούν επιπλοκές. Σε περίπτωση εκτοπίας του φακού, υπάρχει το ενδεχόμενο χειρουργικής αντιμετώπισης με την τοποθέτηση τεχνητού φακού. Επίσης, ένα 10% των ασθενών θα αναπτύξει αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, πιθανόν λόγω της επιμήκυνσης του βολβού ως αποτέλεσμα της διαταραχής της φιμπριλλίνης στο σκληρό χιτώνα. Η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς πρέπει να διαγιγνώσκεται εγκαίρως για να γίνεται έγκαιρη διαχείριση με την εφαρμογή laser, υαλοειδεκτομής ή εφαρμογής buckle γύρω από τον οφθαλμό με ποσοστό επιτυχίας πάνω από 85% (69-71). Άλλη μία επιπλοκή από το οφθαλμό είναι η ανάπτυξη γλαυκώματος, που μπορεί να αναπτυχθεί στο 30% των ασθενών και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται εγκαίρως (72).

Τέλος, βασική παράμετρος που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη είναι η επίδραση της νόσου στην ποιότητα ζωής των ασθενών αυτών. Μελέτες έδειξαν ότι οι περισσότεροι ασθενείς είναι επιφυλακτικοί ως προς την απόκτηση απογόνων για τον κίνδυνο κληρονόμησης της νόσου, όπως επίσης και λόγω των καρδιαγγειακών κινδύνων που συνοδεύουν μία εγκυμονούσα με σύνδρομο marfan (73). Επίσης, ο πόνος και ο φυσικός περιορισμός ήταν εκείνα τα στοιχεία που επιδρούσαν αρνητικά στην ποιότητα ζωής τους. Άλλοι ανέφεραν μειωμένη αντοχή, προβλήματα όρασης, διαταραχές ύπνου, καταθλιπτική και αγχώδη διάθεση, οικονομική ανασφάλεια καθώς και αναπνευστικά προβλήματα, προβλήματα για τα οποία οι ασθενείς χρειάζονται την κατάλληλη αντιμετώπιση και υποστήριξη.

Κλείνοντας, το σύνδρομο marfan είναι μία διαταραχή με ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις στις οποίες περιλαμβάνονται και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις. Είναι απαραίτητη η κατάλληλη ενημέρωση των ασθενών όπως και του συγγενικού τους περιβάλλοντος. Χρειάζεται συστηματική παρακολούθηση της πορείας και εξέλιξης της νόσου και όταν χρειαστεί η εφαρμογή της κατάλληλης θεραπείας.

1.         Groth KA, Hove H, Kyhl K, Folkestad L, Gaustadnes M, Vejlstrup N, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015 Dec 2;10:153. PubMed PMID: 26631233. Pubmed Central PMCID: PMC4668669. Epub 2015/12/04. eng.

2.         Mizuguchi T, Collod-Beroud G, Akiyama T, Abifadel M, Harada N, Morisaki T, et al. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. Nat Genet. 2004 Aug;36(8):855-60. PubMed PMID: 15235604. Pubmed Central PMCID: PMC2230615. Epub 2004/07/06. eng.

3.         LeMaire SA, Pannu H, Tran-Fadulu V, Carter SA, Coselli JS, Milewicz DM. Severe aortic and arterial aneurysms associated with a TGFBR2 mutation. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007 Mar;4(3):167-71. PubMed PMID: 17330129. Pubmed Central PMCID: PMC2561071. Epub 2007/03/03. eng.

4.         Hollister DW, Godfrey M, Sakai LY, Pyeritz RE. Immunohistologic abnormalities of the microfibrillar-fiber system in the Marfan syndrome. N Engl J Med. 1990 Jul 19;323(3):152-9. PubMed PMID: 2194127. Epub 1990/07/19. eng.

5.         Sakai LY, Keene DR, Engvall E. Fibrillin, a new 350-kD glycoprotein, is a component of extracellular microfibrils. J Cell Biol. 1986 Dec;103(6 Pt 1):2499-509. PubMed PMID: 3536967. Pubmed Central PMCID: PMC2114568. Epub 1986/12/01. eng.

6.         Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, Maslen CL, Sakai LY, Corson GM, et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature. 1991 Jul 25;352(6333):337-9. PubMed PMID: 1852208. Epub 1991/07/25. eng.

7.         Milewicz DM, Pyeritz RE, Crawford ES, Byers PH. Marfan syndrome: defective synthesis, secretion, and extracellular matrix formation of fibrillin by cultured dermal fibroblasts. J Clin Invest. 1992 Jan;89(1):79-86. PubMed PMID: 1729284. Pubmed Central PMCID: PMC442822. Epub 1992/01/01. eng.

8.         Chiu HH, Wu MH, Chen HC, Kao FY, Huang SK. Epidemiological profile of Marfan syndrome in a general population: a national database study. Mayo Clin Proc. 2014 Jan;89(1):34-42. PubMed PMID: 24388020. Epub 2014/01/07. eng.

9.         Arnaud P, Morel H, Milleron O, Gouya L, Francannet C, Da Costa A, et al. Unsuspected somatic mosaicism for FBN1 gene contributes to Marfan syndrome. Genet Med. 2021 May;23(5):865-71. PubMed PMID: 33495528. Pubmed Central PMCID: PMC8105163. Epub 2021/01/27. eng.

10.        Sengle G, Sakai LY. The fibrillin microfibril scaffold: A niche for growth factors and mechanosensation? Matrix Biol. 2015 Sep;47:3-12. PubMed PMID: 25957947. Epub 2015/05/11. eng.

11.        Peng Q, Deng Y, Yang Y, Liu H. A novel fibrillin-1 gene missense mutation associated with neonatal Marfan syndrome: a case report and review of the mutation spectrum. BMC Pediatr. 2016 Apr 30;16:60. PubMed PMID: 27138491. Pubmed Central PMCID: PMC4852411. Epub 2016/05/04. eng.

12.        Boileau C, Jondeau G, Babron MC, Coulon M, Alexandre JA, Sakai L, et al. Autosomal dominant Marfan-like connective-tissue disorder with aortic dilation and skeletal anomalies not linked to the fibrillin genes. Am J Hum Genet. 1993 Jul;53(1):46-54. PubMed PMID: 8317497. Pubmed Central PMCID: PMC1682251. Epub 1993/07/01. eng.

13.        Watanabe Y, Sakai H, Nishimura A, Miyake N, Saitsu H, Mizuguchi T, et al. Paternal somatic mosaicism of a TGFBR2 mutation transmitting to an affected son with Loeys-Dietz syndrome. Am J Med Genet A. 2008 Dec 1;146A(23):3070-4. PubMed PMID: 19006214. Epub 2008/11/14. eng.

14.        Loeys BL, Chen J, Neptune ER, Judge DP, Podowski M, Holm T, et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet. 2005 Mar;37(3):275-81. PubMed PMID: 15731757. Epub 2005/02/26. eng.

15.        Humphrey JD, Milewicz DM, Tellides G, Schwartz MA. Cell biology. Dysfunctional mechanosensing in aneurysms. Science. 2014 May 2;344(6183):477-9. PubMed PMID: 24786066. Pubmed Central PMCID: PMC4360903. Epub 2014/05/03. eng.

16.        Waters KM, Rooper LM, Guajardo A, Halushka MK. Histopathologic differences partially distinguish syndromic aortic diseases. Cardiovasc Pathol. 2017 Sep-Oct;30:6-11. PubMed PMID: 28646716. Epub 2017/06/25. eng.

17.        Mc KV. The cardiovascular aspects of Marfan’s syndrome: a heritable disorder of connective tissue. Circulation. 1955 Mar;11(3):321-42. PubMed PMID: 14352380. Epub 1955/03/01. eng.

18.        Murdoch JL, Walker BA, Halpern BL, Kuzma JW, McKusick VA. Life expectancy and causes of death in the Marfan syndrome. N Engl J Med. 1972 Apr 13;286(15):804-8. PubMed PMID: 5011789. Epub 1972/04/13. eng.

19.        Ladouceur M, Fermanian C, Lupoglazoff JM, Edouard T, Dulac Y, Acar P, et al. Effect of beta-blockade on ascending aortic dilatation in children with the Marfan syndrome. Am J Cardiol. 2007 Feb 1;99(3):406-9. PubMed PMID: 17261408. Epub 2007/01/31. eng.

20.        Turkbey EB, Jain A, Johnson C, Redheuil A, Arai AE, Gomes AS, et al. Determinants and normal values of ascending aortic diameter by age, gender, and race/ethnicity in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Magn Reson Imaging. 2014 Feb;39(2):360-8. PubMed PMID: 23681649. Pubmed Central PMCID: PMC3766427. Epub 2013/05/18. eng.

21.        Detaint D, Michelena HI, Nkomo VT, Vahanian A, Jondeau G, Sarano ME. Aortic dilatation patterns and rates in adults with bicuspid aortic valves: a comparative study with Marfan syndrome and degenerative aortopathy. Heart. 2014 Jan;100(2):126-34. PubMed PMID: 24254191. Epub 2013/11/21. eng.

22.        Guala A, Teixidó-Tura G, Rodríguez-Palomares J, Ruiz-Muñoz A, Dux-Santoy L, Villalva N, et al. Proximal aorta longitudinal strain predicts aortic root dilation rate and aortic events in Marfan syndrome. Eur Heart J. 2019 Jul 1;40(25):2047-55. PubMed PMID: 30977783. Epub 2019/04/13. eng.

23.        Groenink M, den Hartog AW, Franken R, Radonic T, de Waard V, Timmermans J, et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3491-500. PubMed PMID: 23999449. Epub 2013/09/04. eng.

24.        Mullen M, Jin XY, Child A, Stuart AG, Dodd M, Aragon-Martin JA, et al. Irbesartan in Marfan syndrome (AIMS): a double-blind, placebo-controlled randomised trial. Lancet. 2019 Dec 21;394(10216):2263-70. PubMed PMID: 31836196. Pubmed Central PMCID: PMC6934233. Epub 2019/12/15. eng.

25.        Hascoet S, Edouard T, Plaisancie J, Arnoult F, Milleron O, Stheneur C, et al. Incidence of cardiovascular events and risk markers in a prospective study of children diagnosed with Marfan syndrome. Arch Cardiovasc Dis. 2020 Jan;113(1):40-9. PubMed PMID: 31735609. Epub 2019/11/19. eng.

26.        Wozniak-Mielczarek L, Sabiniewicz R, Drezek-Nojowicz M, Nowak R, Gilis-Malinowska N, Mielczarek M, et al. Differences in Cardiovascular Manifestation of Marfan Syndrome Between Children and Adults. Pediatr Cardiol. 2019 Feb;40(2):393-403. PubMed PMID: 30417312. Pubmed Central PMCID: PMC6399167. Epub 2018/11/13. eng.

27.        LeMaire SA, Carter SA, Volguina IV, Laux AT, Milewicz DM, Borsato GW, et al. Spectrum of aortic operations in 300 patients with confirmed or suspected Marfan syndrome. Ann Thorac Surg. 2006 Jun;81(6):2063-78; discussion 78. PubMed PMID: 16731131. Epub 2006/05/30. eng.

28.        Hagerty T, Geraghty P, Braverman AC. Abdominal Aortic Aneurysm in Marfan Syndrome. Ann Vasc Surg. 2017 Apr;40:294 e1- e6. PubMed PMID: 27894713. Epub 2016/11/30. eng.

29.        Prakash SK, Haden-Pinneri K, Milewicz DM. Susceptibility to acute thoracic aortic dissections in patients dying outside the hospital: an autopsy study. Am Heart J. 2011 Sep;162(3):474-9. PubMed PMID: 21884863. Epub 2011/09/03. eng.

30.        Jondeau G, Detaint D, Tubach F, Arnoult F, Milleron O, Raoux F, et al. Aortic event rate in the Marfan population: a cohort study. Circulation. 2012 Jan 17;125(2):226-32. PubMed PMID: 22133496. Epub 2011/12/03. eng.

31.        Erbel R, Aboyans V, Boileau C, Bossone E, Bartolomeo RD, Eggebrecht H, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: Document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014 Nov 1;35(41):2873-926. PubMed PMID: 25173340. Epub 2014/09/01. eng.

32.        Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA, Bersin RM, Carr VF, Casey DE, Jr., et al. 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM Guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology,American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons,and Society for Vascular Medicine. J Am Coll Cardiol. 2010 Apr 6;55(14):e27-e129. PubMed PMID: 20359588. Epub 2010/04/03. eng.

33.        Mimoun L, Detaint D, Hamroun D, Arnoult F, Delorme G, Gautier M, et al. Dissection in Marfan syndrome: the importance of the descending aorta. Eur Heart J. 2011 Feb;32(4):443-9. PubMed PMID: 21147864. Epub 2010/12/15. eng.

34.        Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, De Bonis M, Hamm C, Holm PJ, et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017 Sep 21;38(36):2739-91. PubMed PMID: 28886619. Epub 2017/09/10. eng.

35.        Pyeritz RE. Marfan syndrome: current and future clinical and genetic management of cardiovascular manifestations. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 1993 Jan;5(1):11-6. PubMed PMID: 8424997. Epub 1993/01/01. eng.

36.        Mühlstädt K, De Backer J, von Kodolitsch Y, Kutsche K, Muiño Mosquera L, Brickwedel J, et al. Case-matched Comparison of Cardiovascular Outcome in Loeys-Dietz Syndrome versus Marfan Syndrome. Journal of clinical medicine. 2019 Nov 29;8(12). PubMed PMID: 31795342. Pubmed Central PMCID: PMC6947024. Epub 2019/12/05. eng.

37.        Lacro RV, Guey LT, Dietz HC, Pearson GD, Yetman AT, Gelb BD, et al. Characteristics of children and young adults with Marfan syndrome and aortic root dilation in a randomized trial comparing atenolol and losartan therapy. Am Heart J. 2013 May;165(5):828-35 e3. PubMed PMID: 23622922. Pubmed Central PMCID: PMC4131445. Epub 2013/04/30. eng.

38.        Gott VL, Greene PS, Alejo DE, Cameron DE, Naftel DC, Miller DC, et al. Replacement of the aortic root in patients with Marfan’s syndrome. N Engl J Med. 1999 Apr 29;340(17):1307-13. PubMed PMID: 10219065. Epub 1999/04/29. eng.

39.        Diller GP, Kempny A, Alonso-Gonzalez R, Swan L, Uebing A, Li W, et al. Survival Prospects and Circumstances of Death in Contemporary Adult Congenital Heart Disease Patients Under Follow-Up at a Large Tertiary Centre. Circulation. 2015 Dec 1;132(22):2118-25. PubMed PMID: 26369353. Epub 2015/09/16. eng.

40.        Kinori M, Wehrli S, Kassem IS, Azar NF, Maumenee IH, Mets MB. Biometry Characteristics in Adults and Children With Marfan Syndrome: From the Marfan Eye Consortium of Chicago. Am J Ophthalmol. 2017 May;177:144-9. PubMed PMID: 28257833. Pubmed Central PMCID: PMC5648325. Epub 2017/03/05. eng.

41.        Knosalla C, Weng YG, Hammerschmidt R, Pasic M, Schmitt-Knosalla I, Grauhan O, et al. Orthotopic heart transplantation in patients with Marfan syndrome. Ann Thorac Surg. 2007 May;83(5):1691-5. PubMed PMID: 17462381. Epub 2007/04/28. eng.

42.        Audenaert T, De Pauw M, François K, De Backer J. Type B aortic dissection triggered by heart transplantation in a patient with Marfan syndrome. BMJ Case Rep. 2015 Oct 16;2015. PubMed PMID: 26475875. Pubmed Central PMCID: PMC4612530. Epub 2015/10/18. eng.

43.        Chen S, Fagan LF, Nouri S, Donahoe JL. Ventricular dysrhythmias in children with Marfan’s syndrome. Am J Dis Child. 1985 Mar;139(3):273-6. PubMed PMID: 3976608. Epub 1985/03/01. eng.

44.        Aydin A, Adsay BA, Sheikhzadeh S, Keyser B, Rybczynski M, Sondermann C, et al. Observational cohort study of ventricular arrhythmia in adults with Marfan syndrome caused by FBN1 mutations. PLoS One. 2013;8(12):e81281. PubMed PMID: 24349050. Pubmed Central PMCID: PMC3862481. Epub 2013/12/19. eng.

45.        Hoffmann BA, Rybczynski M, Rostock T, Servatius H, Drewitz I, Steven D, et al. Prospective risk stratification of sudden cardiac death in Marfan’s syndrome. Int J Cardiol. 2013 Sep 10;167(6):2539-45. PubMed PMID: 22738784. Epub 2012/06/29. eng.

46.        Yetman AT, Bornemeier RA, McCrindle BW. Long-term outcome in patients with Marfan syndrome: is aortic dissection the only cause of sudden death? J Am Coll Cardiol. 2003 Jan 15;41(2):329-32. PubMed PMID: 12535830. Epub 2003/01/22. eng.

47.        Pyeritz RE. The Marfan syndrome. Annu Rev Med. 2000;51:481-510. PubMed PMID: 10774478. Epub 2000/04/25. eng.

48.        Pyeritz RE. Marfan syndrome: improved clinical history results in expanded natural history. Genet Med. 2019 Aug;21(8):1683-90. PubMed PMID: 30573797. Epub 2018/12/24. eng.

49.        Beene LC, Wang LW, Hubmacher D, Keene DR, Reinhardt DP, Annis DS, et al. Nonselective assembly of fibrillin 1 and fibrillin 2 in the rodent ocular zonule and in cultured cells: implications for Marfan syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 Dec 23;54(13):8337-44. PubMed PMID: 24265020. Pubmed Central PMCID: PMC3875392. Epub 2013/11/23. eng.

50.        Wheatley HM, Traboulsi EI, Flowers BE, Maumenee IH, Azar D, Pyeritz RE, et al. Immunohistochemical localization of fibrillin in human ocular tissues. Relevance to the Marfan syndrome. Arch Ophthalmol. 1995 Jan;113(1):103-9. PubMed PMID: 7826283. Epub 1995/01/01. eng.

51.        Mir S, Wheatley HM, Hussels IE, Whittum-Hudson JA, Traboulsi EI. A comparative histologic study of the fibrillin microfibrillar system in the lens capsule of normal subjects and subjects with Marfan syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998 Jan;39(1):84-93. PubMed PMID: 9430549. Epub 1998/01/16. eng.

52.        Hanlon SD, Behzad AR, Sakai LY, Burns AR. Corneal stroma microfibrils. Exp Eye Res. 2015 Mar;132:198-207. PubMed PMID: 25613072. Pubmed Central PMCID: PMC4379971. Epub 2015/01/24. eng.

53.        Sharma T, Gopal L, Shanmugam MP, Bhende PS, Agrawal R, Shetty NS, et al. Retinal detachment in Marfan syndrome: clinical characteristics and surgical outcome. Retina. 2002 Aug;22(4):423-8. PubMed PMID: 12172108. Epub 2002/08/13. eng.

54.        Chow K, Pyeritz RE, Litt HI. Abdominal visceral findings in patients with Marfan syndrome. Genet Med. 2007 Apr;9(4):208-12. PubMed PMID: 17438384. Epub 2007/04/18. eng.

55.        Muiño-Mosquera L, Bauters F, Dhondt K, De Wilde H, Jordaens L, De Groote K, et al. Sleep apnea and the impact on cardiovascular risk in patients with Marfan syndrome. Molecular genetics & genomic medicine. 2019 Aug;7(8):e805. PubMed PMID: 31245936. Pubmed Central PMCID: PMC6687621. Epub 2019/06/28. eng.

56.        von Kodolitsch Y, Demolder A, Girdauskas E, Kaemmerer H, Kornhuber K, Muino Mosquera L, et al. Features of Marfan syndrome not listed in the Ghent nosology – the dark side of the disease. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2019 Dec;17(12):883-915. PubMed PMID: 31829751. Epub 2019/12/13. eng.

57.        Speed TJ, Mathur VA, Hand M, Christensen B, Sponseller PD, Williams KA, et al. Characterization of pain, disability, and psychological burden in Marfan syndrome. Am J Med Genet A. 2017 Feb;173(2):315-23. PubMed PMID: 27862906. Pubmed Central PMCID: PMC6059361. Epub 2016/11/20. eng.

58.        Handisides JC, Hollenbeck-Pringle D, Uzark K, Trachtenberg FL, Pemberton VL, Atz TW, et al. Health-Related Quality of Life in Children and Young Adults with Marfan Syndrome. J Pediatr. 2019 Jan;204:250-5 e1. PubMed PMID: 30270167. Pubmed Central PMCID: PMC6800200. Epub 2018/10/03. eng.

59.        Warnink-Kavelaars J, Beelen A, Goedhart T, de Koning LE, Nollet F, Alsem MW, et al. Marfan syndrome in adolescence: adolescents’ perspectives on (physical) functioning, disability, contextual factors and support needs. Eur J Pediatr. 2019 Dec;178(12):1883-92. PubMed PMID: 31620888. Pubmed Central PMCID: PMC6881250. Epub 2019/10/18. eng.

60.        Velvin G, Bathen T, Rand-Hendriksen S, Geirdal A. Systematic review of the psychosocial aspects of living with Marfan syndrome. Clin Genet. 2015 Feb;87(2):109-16. PubMed PMID: 24813698. Epub 2014/05/13. eng.

61.        Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De Backer J, Devereux RB, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010 Jul;47(7):476-85. PubMed PMID: 20591885. Epub 2010/07/02. eng.

62.        Akutsu K, Morisaki H, Takeshita S, Ogino H, Higashi M, Okajima T, et al. Characteristics in phenotypic manifestations of genetically proved Marfan syndrome in a Japanese population. Am J Cardiol. 2009 Apr 15;103(8):1146-8. PubMed PMID: 19361604. Epub 2009/04/14. eng.

63.        Villamizar C, Regalado ES, Fadulu VT, Hasham SN, Gupta P, Willing MC, et al. Paucity of skeletal manifestations in Hispanic families with FBN1 mutations. Eur J Med Genet. 2010 Mar-Apr;53(2):80-4. PubMed PMID: 19941982. Pubmed Central PMCID: PMC4354948. Epub 2009/11/28. eng.

64.        Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE. Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term beta-adrenergic blockade in Marfan’s syndrome. N Engl J Med. 1994 May 12;330(19):1335-41. PubMed PMID: 8152445. Epub 1994/05/12. eng.

65.        Al-Abcha A, Saleh Y, Mujer M, Boumegouas M, Herzallah K, Charles L, et al. Meta-analysis Examining the Usefulness of Angiotensin Receptor blockers for the Prevention of Aortic Root Dilation in Patients With the Marfan Syndrome. Am J Cardiol. 2020 Aug 1;128:101-6. PubMed PMID: 32650901. Epub 2020/07/12. eng.

66.        Scherer LR, Arn PH, Dressel DA, Pyeritz RM, Haller JA, Jr. Surgical management of children and young adults with Marfan syndrome and pectus excavatum. J Pediatr Surg. 1988 Dec;23(12):1169-72. PubMed PMID: 3236181. Epub 1988/12/01. eng.

67.        Erkula G, Jones KB, Sponseller PD, Dietz HC, Pyeritz RE. Growth and maturation in Marfan syndrome. Am J Med Genet. 2002 Apr 22;109(2):100-15. PubMed PMID: 11977157. Epub 2002/04/27. eng.

68.        Sponseller PD, Hobbs W, Riley LH, 3rd, Pyeritz RE. The thoracolumbar spine in Marfan syndrome. J Bone Joint Surg Am. 1995 Jun;77(6):867-76. PubMed PMID: 7782359. Epub 1995/06/01. eng.

69.        Loewenstein A, Barequet IS, De Juan E, Jr., Maumenee IH. Retinal detachment in Marfan syndrome. Retina. 2000;20(4):358-63. PubMed PMID: 10950412. Epub 2000/08/19. eng.

70.        Xu W, Kurup SP, Fawzi AA, Durbin MK, Maumenee IH, Mets MB. Comparative data on SD-OCT for the retinal nerve fiber layer and retinal macular thickness in a large cohort with Marfan syndrome. Ophthalmic Genet. 2017 Jan-Feb;38(1):34-8. PubMed PMID: 28095089. Epub 2017/01/18. eng.

71.        Rahmani S, Lyon AT, Fawzi AA, Maumenee IH, Mets MB. Retinal Disease in Marfan Syndrome: From the Marfan Eye Consortium of Chicago. Ophthalmic surgery, lasers & imaging retina. 2015 Oct;46(9):936-41. PubMed PMID: 26469233. Epub 2015/10/16. eng.

72.        Maumenee IH. The eye in the Marfan syndrome. Trans Am Ophthalmol Soc. 1981;79:684-733. PubMed PMID: 7043871. Pubmed Central PMCID: PMC1312201. Epub 1981/01/01. eng.

73.        Peters KF, Kong F, Hanslo M, Biesecker BB. Living with Marfan syndrome III. Quality of life and reproductive planning. Clin Genet. 2002 Aug;62(2):110-20. PubMed PMID: 12220448. Epub 2002/09/11. eng.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ, Νοσοκομείο ΚΑΤ και η κα Έφη Καρλάφτη, Ειδ. Ενδοκρινολογίας

Η πυκνόδυσόστωση είναι μία σπάνια κλινική οντότητα που πρωτοπεριγράφτηκε από τους Maroteaux και Lamy το 1962 (1). Εναλλακτικά της πυκνοδυσόστωσης, χρησιμοποιείται ενίοτε και το όνομα σύνδρομο Toulouse-Lautrec, από το όνομα του γάλλου καλλιτέχνη Henri de Toulouse-Lautrec, o οποίος έπασχε από τη νόσο. Το 1996, ανιχνεύχθηκε το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για τη νόσο, δίνοντας τη δυνατότητα για ακριβή διάγνωση, για αναζήτηση πιθανών φορέων της νόσου και μεγαλύτερη κατανόηση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας της. Πρόκειται για μία αυτοσωμική υπολειπόμενη οστεοχονδροδυσπλασία, η οποία συνήθως διαγιγνώσκεται σε νεαρή ηλικία με μία συχνότητα 1.7 ανά ένα εκατομμύριο γεννήσεις, με αναλογία ανδρών/γυναικών 1:1 και το 30% των περιπτώσεων προκύπτουν από γάμους συγγενών εξ αίματος (2).

Η πυκνοδυσόστωση είναι μία νόσος που οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικοποιεί την καθεψίνη Κ. Η καθεψίνη Κ είναι ένα ένζυμο που παράγεται από τις οστεοκλάστες και είναι απαραίτητο στη διαδικασία της οστικής απορρόφησης, και ιδίως στην αποδόμηση του κολλαγόνου τύπου 1, το οποίο αποτελεί το 95% της εξωκυττάριας οστικής θεμέλιας ουσίας. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα διαταραχή στη διαδικασία της οστικής ανακατασκευής, διαδικασία ζωτικής σημασίας για την οστική λειτουργία (3). Τα οστά των πασχόντων από πυκνοδυσόστωση είναι παθολογικά πυκνά και εύθραυστα, ως αποτέλεσμα της διαταραχής της οστικής απορρόφησης (4).

Τα κλινικά χαρακτηριστικά της πυκνοδυσόστωσης είναι το κοντό ανάστημα, τα κατάγματα, μεγάλη κεφαλή με προπέτεια του μετώπου, καθυστέρηση σύγκλεισης των πηγών και των ραφών του κρανίου, προπέτεια οφθαλμών, υποπλασία οστών του προσώπου, μικρογναθία, θολωτή υπερώα, οδοντικές ανωμαλίες, κοντά άνω και κάτω άκρα με κοντόχοντρα δάκτυλα και δυστροφικά νύχια και ανωμαλίες στη σπονδυλική στήλη όπως είναι η σκολίωση, η κύφωση, λόρδωση, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του αναπνευστικού, εργώδης αναπνοή, ροχαλητό και κατάγματα. Τέλος, δεν υπάρχει νοητική υστέρηση, ενώ ο βιοχημικός αιματολογικός έλεγχος  (ασβέστιο, φωσφόρος και αλκαλική φωσφατάση) καθώς και η γενική αίματος είναι φυσιολογικά (3, 5).

Το προσδόκιμο ζωής των πασχόντων από πυκνοδυσόστωση είναι αντίστοιχο με αυτό του γενικού πληθυσμού.

Ως προς τα ακτινολογικά ευρήματα διαπιστώνεται κάποιου βαθμού διαπλάτυνση του άπω μηριαίου. Το κρανίο έχει ανοιχτή πρόσθια πηγή και ραφές, με υποπλαστικά, μικρά οστά στο πρόσωπο, και μη πνευμάτωση των παραρρίνιων κόλπων. Οι τελικές φάλαγγες στα άνω άκρα είναι υποπλαστικές, όπως επίσης υπολαστικό μπορεί να είναι και το ακρώμιο της ωμοπλάτης, ενώ επίσης μπορεί να υπάρχουν και διαταραχές στη σπονδυλική στήλη και στο ισχίο. Υπάρχει διάχυτη σκλήρυνση των οστών, με πάχυνση του φλοιού και στενή μυελική κοιλότητα. (1, 6). Επίσης, μπορεί να παρατηρείται βαρηκοια αγωγής και να υπάρχουν και παθολογικά ευρήματα από την οφθαλμολογική εξέταση με πολλαπλά ινώδη στοιχεία εντός του υαλοειδούς σώματος του οφθαλμού. 

Ιστολογικά, η εικόνα είναι παρόμοια με την οστεοπέτρωση, αλλά η διαφορά με την τελευταία είναι ότι διατηρείται σε κάποιο βαθμό μυελική κοιλότητα όπως και αβερσειανά συστήματα στο οστό.

Η διάγνωση της πυκνοδυσόστωσης στηρίζεται κυρίως σε κλινικά και ακτινολογικά χαρακτηριστικά, αλλά η επιβεβαίωση της διάγνωσης γίνεται με την ανεύρεση μεταλλάξεων στο γονίδιο της καθεψίνης Κ (2, 7).

Στη διαφορική διάγνωση της πυκνοδυσόστωσης περιλαμβάνονται παθήσεις όπως είναι η οστεοπέτρωση, η ατελής οστεογένεση, η ιδιοπαθής ακρο-οστεόλυση και η κλειδο-κρανιακή δυσόστωση (8).

Στην οστεοπέτρωση η μυελική κοιλότητα είναι απούσα με αποτέλεσμα να υπάρχουν διαταραχές στη σειρά των αιμοποιητικών κυττάρων. Επίσης, μπορεί να υπάρχουν σημεία συμπίεσης κρανιακών νέυρων, όπως είναι παράλυση προσωπικού νεύρου και η κώφωση.

Στην κλειδοκρανιακή δυσόστωση, παρατηρείται καθυστέρηση στη σύγκλειση των ραφών και των πηγών στο κρανίο όπως συμβαίνει και στην πυκνοδυσόστωση αλλά στην περίπτωση αυτή προσβάλλεται και η κλείδα, η οποία στην περίπτωση της πυκνοδυσόστωσης σπάνια προσβάλλεται. Τέλος, η κλειδοκρανιακή δυσόστωση κληρονομείται με τον αυτοσωμικο επικρατή τρόπο, σε αντίθεση με την πυκνοδυσόστωση που κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο (8).

Το ιστορικό καταγμάτων ευθραυστότητας, σε συνδυασμό με άλλα κλινικά χαρακτηριστικά όπως ατρησία ρινικής χοάνης και μπλε χρώμα του σκληρού χιτώνα των οφθαλμών, μας κατευθύνουν προς τη διάγνωση της ατελούς οστεογένεσης.

Τέλος, στην περίπτωση της ιδιοπαθούς ακρο-οστεόλυσης, υπάρχει τυπική κλινική εικόνα, με υπερτελορισμό, εξόφθαλμο και διαταραχή στο σχήμα της μύτης (μύτη με κλίση προς τα επάνω) (4).

Κλείνοντας, θα πρέπει να ααφέρουμε ότι δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για τη νόσο και η αντιμετώπιση είναι υποστηρικτική. Σημαντικό πρόβλημα στους ασθενείς που πάσχουν από πυκνοδυσόστωση είναι τα κατάγματα. Για το λόγο αυτό, συστήνονται προληπτικά μέτρα για τη μείωση του κινδύνου πρόκλησης καταγμάτων, όπως είναι η επιλογή δραστηριοτήτων και άσκησης οι οποίες να είναι ασφαλείς και να μην απαιτούν μεγάλη σωματική επαφή και πρόσκρουση. Τέλος, συστήνεται συστηματική οδοντιατρική παρακολούθηση για την κατάλληλη διαχείριση των υποκείμενων οδοντικών ανωμαλιών (4).

1.         Maroteaux P, Lamy M. [Pyknodysostosis]. La Presse medicale. 1962 Apr 25;70:999-1002. PubMed PMID: 14470123. Epub 1962/04/25. fre.

2.         Donnarumma M, Regis S, Tappino B, Rosano C, Assereto S, Corsolini F, et al. Molecular analysis and characterization of nine novel CTSK mutations in twelve patients affected by pycnodysostosis. Mutation in brief #961. Online. Hum Mutat. 2007 May;28(5):524. PubMed PMID: 17397052. Epub 2007/04/03. eng.

3.         Motyckova G, Fisher DE. Pycnodysostosis: role and regulation of cathepsin K in osteoclast function and human disease. Curr Mol Med. 2002 Aug;2(5):407-21. PubMed PMID: 12125807. Epub 2002/07/20. eng.

4.         Mujawar Q, Naganoor R, Patil H, Thobbi AN, Ukkali S, Malagi N. Pycnodysostosis with unusual findings: a case report. Cases journal. 2009 Jul 23;2:6544. PubMed PMID: 19829823. Pubmed Central PMCID: PMC2740175. Epub 2009/10/16. eng.

5.         Chavassieux P, Seeman E, Delmas PD. Insights into material and structural basis of bone fragility from diseases associated with fractures: how determinants of the biomechanical properties of bone are compromised by disease. Endocr Rev. 2007 Apr;28(2):151-64. PubMed PMID: 17200084. Epub 2007/01/04. eng.

6.         Wolpowitz A, Matisonn A. A comparative study of pycnodysostosis, cleidocranial dysostosis, osteopetrosis and acro-osteolysis. S Afr Med J. 1974 May 18;48(24):1011-8. PubMed PMID: 4835770. Epub 1974/05/18. eng.

7.         Fujita Y, Nakata K, Yasui N, Matsui Y, Kataoka E, Hiroshima K, et al. Novel mutations of the cathepsin K gene in patients with pycnodysostosis and their characterization. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Jan;85(1):425-31. PubMed PMID: 10634420. Epub 2000/01/14. eng.

8.         Fratzl-Zelman N, Valenta A, Roschger P, Nader A, Gelb BD, Fratzl P, et al. Decreased bone turnover and deterioration of bone structure in two cases of pycnodysostosis. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Apr;89(4):1538-47. PubMed PMID: 15070910. Epub 2004/04/09. eng.

Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ, Νοσοκομείο ΚΑΤ και η κα Έφη Καρλάφτη, Ειδ. Ενδοκρινολογίας

Η ογκογενής οστεομαλακία είναι μία σπάνια, σποραδική, μη κληρονομούμενη νόσος, η οποία υπολογίζεται ότι έχει μία συχνότητα 1/1000. Επηρεάζει τους άνδρες και τις γυναίκες με την ίδια αναλογία και εκδηλώνεται κατά μέσο όρο γύρω στην ηλικία των 40-50 ετών (1, 2). Ωστόσο, μπορεί να παρουσιαστεί σε ένα μεγάλο εύρος ηλικιών, καθώς έχουν περιγραφεί περιπτώσεις σε παιδιά ηλικίας από 9 μηνών (3-5). Ενώ η νόσος περιγράφτηκε αρκετά νωρίς, το 1959 (6), η υποκείμενη παθοφυσιολογία της νόσου έγινε κατανοητή σχεδόν 40 χρόνια αργότερα (7-9). Η ογκογενής οστεομαλακία οφείλεται σε πολύ μικρούς, βραδέως αναπτυσσόμενους, καλοήθεις, μεσεγχυματικούς όγκους οι οποίοι μπορεί να εντοπίζονται οπουδήποτε στο σώμα, από την κεφαλή μέχρι τα άκρα, σε μαλακούς ιστούς ή στα οστά και οι οποίοι εκκρίνουν τον αυξητικό παράγοντα των ινοβλαστών 23 (FGF23).

Ο FGF23 είναι βασική ρυθμιστική ορμόνη της ομοιοστασίας του φωσφόρου, που δρα με σκοπό να μειώνει τα επίπεδα του φωσφόρου στο αίμα. Φυσιολογικά παράγεται από οστεοβλάστες και οστεοκύτταρα (10), ωστόσο πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει την παραγωγή του και από το μυελό των οστών και ειδικότερα από τα πρόδρομα κύτταρα της ερυθροποιητικής σειράς (11, 12). Η δράση του FGF23 διαμεσολαβείται μέσω της σύνδεσης του με τον αντίστοιχο υποδοχέα του, τον FGFR1 και τον συνυποδοχέα του, α-klotho (13).

Ο FGF23 δρα στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο του νεφρού προκειμένου να μειώσει την έκφραση των συμμεταφορέων φωσφόρου, NaPi-2a και NaPi-2c, οδηγώντας σε μειωμένη επαναρρόφηση φωσφόρου και σε φωσφατουρία (14, 15). Επιπλέον, μειώνει τα επίπεδα της 1,25(ΟΗ)₂ βιταμίνης D, μέσω μείωσης της 1^α-υδροξυλίωσης της 25(ΟΗ) βιταμίνης D και επαγωγής της 24 και 25 υδροξυλίωσης της (14). Τέλος, τα μειωμένα επίπεδα της 1,25(ΟΗ)₂ βιταμίνης D μειώνουν την εντερική απορρόφηση φωσφόρου και ασβεστίου.

Η έκκριση του FGF23 ακολουθεί έναν κλασικό μηχανισμό αρνητικής ανατροφοδότησης. Τα αυξημένα επίπεδα φωσφόρου και 1,25(ΟΗ)₂ βιταμίνης D αυξάνουν την έκκριση του FGF23, ενώ η έκκριση του μειώνεται με την υποφωφαταιμία (16). Τέλος, η διαιτητική πρόσληψη φωσφόρου φαίνεται να αυξάνει την έκκριση του FGF23 (17).

Οι ασθενείς με ογκογενή οστεομαλακία παρουσιάζονται με τα τυπικά συμπτώματα της χρόνιας υποφωσφαταιμίας συμπεριλαμβανομένου του οστικού πόνου, της αδυναμίας και των καταγμάτων. Η ατυπία αυτή των συμπτωμάτων καθυστερεί τη διάγνωση σε πολλές περιπτώσεις και συνήθως η διάγνωση της νόσου τίθεται κατά μέσο όρο 2.9 χρόνια μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Παθολογικά κατάγματα σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια ύψους, ενώ μερικοί όγκοι εκδηλώνουν και τοπικά συμπτώματα, όπως όγκοι που εντοπίζονται στη μύτη μπορεί να προκαλέσουν απόφραξη ή/και αιμορραγία. Στην παιδική ηλικία, η νόσος  χαρακτηρίζεται συνήθως από ραχιτικού τύπου παραμορφώσεις των κάτω άκρων, καθυστέρηση της ανάπτυξης, εύκολη κόπωση και οστικά άλγη (18, 19).

Αν δεν έχουν προσδιοριστεί τα επίπεδα φωσφόρου, πολλές φορές οι ασθενείς διαγιγνώσκονται εσφαλμένα με ρευματολογικές, μυοσκελετικές ή ψυχιατρικές διαταραχές. Σπονδυλαρθρίτιδα, κήλη μεσοσπονδυλίου δίσκου και οστεοπόρωση είναι οι συνηθέστερες διαγνώσεις.

Από τη στιγμή που τίθεται η υποψία της νόσου, χρειάζεται να γίνει μέτρηση των επιπέδων του φωσφόρου για τη διαπίστωση των χαμηλών επιπέδων του. Είναι σημαντικό να μετρήσουμε τα επίπεδα φωσφόρου τις πρώτες πρωινές ώρες νηστικοί καθώς ο φωσφόρος ακολουθεί κικάρδιο ρυθμό και τα επίπεδα του μπορεί να αυξηθούν με την πρόσληψη τροφής. Είναι σημαντικό στην περίπτωση των παιδιών να χρησιμοποιούνται τα αντίστοιχα όρια αναφοράς των επιπέδων φωσφόρου του παιδιατρικού πληθυσμού. Το επόμενο βήμα είναι να διαπιστωθεί η αυξημένη αποβολή φωσφόρου στα ούρα. Μη φυσιολογικές νεφρικές απώλειες φωσφόρου μπορούν να διαπιστωθούν μέσω υπολογισμού του λόγου της μέγιστης νεφρικής επαναρρόφησης φωσφόρου/GFR. Ο υπολογισμός του λόγου της μέγιστης νεφρικής επαναρρόφησης φωσφόρου/GFR γίνεται σε κατάσταση νηστείας με τη βοήθεια ειδικών προγραμμάτων υπολογισμού. Στην ογκογενή οστεομαλακία ο παραπάνω λόγος είναι μειωμένος (20). Η τυπική βιοχημική εικόνα της ογκογενούς οστεομαλακίας περιλαμβάνει φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου και παραθορμόνης, χαμηλά επίπεδα 1,25 (ΟΗ)₂ βιταμίνης D λόγω των αυξημένων επιπέδων του FGF23 και αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης (21). Σε μερικές περιπτώσεις τα επίπεδα PTH μπορεί να είναι αυξημένα δευτεροπαθώς λόγω των χαμηλών επιπέδων της 1,25 (ΟΗ)2 βιταμίνης D (22). Τα επίπεδα του  FGF23 τα οποία θα έπρεπε φυσιολογικά να είναι μειωμένα στα πλαίσια της υποφωσφαταιμίας, στην περίπτωση της ογκογενούς οστεομαλακίας είναι αυξημένα.

Παράλληλα με την υποφωσφαταιμία και τη νεφρική απώλεια φωσφόρου, πρέπει να μετρούνται τα επίπεδα ασβεστίου, 1,25 (ΟΗ)₂ βιταμίνης D , 25(ΟΗ) βιταμίνης D, PTH, FGF23 και αλκαλική φωσφατάση. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D, με ή χωρίς ανεπάρκεια ασβεστίου και ακολούθως ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, είναι τα συχνότερα αίτια υποφωσφαταιμίας (23). Αυτό τονίζει τη σημασία της διόρθωσης τυχόν ανεπάρκειας βιταμίνης D, πριν την περαιτέρω διερεύνηση μίας υποφωσφαταιμίας. Η μέτρηση του FGF23 γίνεται με δύο τρόπους. Υπάρχει η μέθοδος που μετράει το C-καρβοξυτελικό άκρο του FGF23, που σημαίνει ότι δεν μπορεί να διακρίνει το ανενεργό μόριο από το πλήρες, ενεργό μόριο του FGF23 και υπάρχει και η δυνατότητα μέτρησης του πλήρους μορίου του FGF23(24). Στα πλαίσια υποφωσφαταιμίας, επίπεδα FGF23 πάνω από 30 pg/ml αποτελεί ένα ασφαλές όριο για τη διάγνωση της διαμεσολαβούμενης από FGF23 υποφωσφαταιμίας (25). Από την άλλη, τα χαμηλά επίπεδα FGF23 σε συνδυασμό με την αυξημένη νεφρική απώλεια φωφόρου, κατευθύνουν προς άλλες αιτίες απώλειας του φωσφόρου.

Τέλος, θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι υπάρχουν και άλλα επίκτητα αίτια που μπορεί να οδηγήσουν σε υποφωσφαταιμία, όπως είναι η ενδοφλέβια λήψη σιδήρου, η λήψη ορισμένων χημειοθεραπευτικών παραγόντων, όπως και η χορήγηση φαρμάκων που μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία των νεφρικών σωληναρίων όπως είναι η τενοβοφίρη κα. και αυτό αναδεικνύει τη σημασία που έχει η λήψη ενός σωστού ιατρικού ιστορικού.

Ιστορικά, οι σχετιζόμενοι με την ογκογενή οστεομαλακία όγκοι έχουν μία ποικιλία ιστολογικών χαρακτηριστικών και μπορεί να παρουσιάζουν χαρακτηριστικά αιμαγγειώματος, ινομυοματώδους όγκου κα. (9, 26). Οι όγκοι αυτοί ως επί το πλείστον είναι καλής διαφοροποίησης με χαμηλή μιτωτική δραστηριότητα. Ωστόσο, θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι ακόμα και οι καλοήθεις όγκοι δεν έχουν κάψα και αρκετά συχνά επεκτείνονται στους γύρω ιστούς (27), γεγονός το οποίο επισημαίνει την αναγκαιότητα της ευρείας εκτομής της βλάβης για να εξασφαλιστεί η αφαίρεση της επί υγιών ορίων. Παρά το γεγονός ότι η πλειονότητα αυτών των όγκων είναι καλοήθεις, έχουν υπάρξει και περιπτώσεις κακοήθους διαφοροποίησης και μεταστάσεων (28-31).  Σε αυτές τις περιπτώσεις, ιστολογικά παρατηρείται μειωμένη κυτταρική διαφοροποίηση, νεκρωτικές εστίες και αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα.

Σε σπάνιες περιπτώσεις η διαμεσολαβούμενη από FGF23 ογκογενής οστεομαλακία μπορεί να εμφανίζεται στα πλαίσια ύπαρξης ενός συμπαγούς ή αιματολογικού όγκου, όπως είναι ο καρκίνος του προστάτη, του μαστού, ο μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα, ο καρκίνος ωοθηκών, νεφρού, η λευχαιμία και το λέμφωμα Hodgkin. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων οι όγκοι αυτοί είναι συμπτωματικοί και δεν υπάρχει δυσκολία στον εντοπισμό τους (32, 33).  Τέλος, έχει πρόσφατα περιγραφεί και η περίπτωση ογκογενούς οστεομαλακίας μη νεοπλασματικής προέλευσης, σε παιδιά με ατρησία χοληφόρων, η οποία αντιμετωπίστηκε με μεταμόσχευση ήπατος (34).

Παρά το γεγονός ότι η εκτομή του όγκου είναι εκείνη η οποία λειτουργεί θεραπευτικά, η ανίχνευση αυτών των μικρών σε μέγεθος όγκων είναι πολλές φορές αρκετά δύσκολη και για αυτό το λόγο απαιτείται μία συστηματική προσέγγιση των ασθενών. Απαιτείται λήψη λεπτομερούς ιστορικού, φυσικής εξέτασης, ακολούθως λειτουργική απεικόνιση και επιβεβαίωση της παρουσίας της βλάβης με ανατομική απεικόνιση.

Ο εντοπισμός του όγκου είναι το επόμενο στάδιο στην προσέγγιση του ασθενούς με ογκογενή οστεομαλακία. Αυτό μπορεί να είναι αρκετά δύσκολο, αφού αυτοί οι όγκοι μπορεί να είναι αρκετά μικροί σε μέγεθος, αναπτύσσονται με βραδύ ρυθμό και μπορεί να εντοπίζονται οπουδήποτε στο σώμα, από το κεφάλι μέχρι και τα πόδια, σε μαλακούς ιστούς ή οστά. Περιστασιακά οι όγκοι μπορεί να ανιχνευθούν από τη λεπτομερή φυσική εξέταση του ασθενούς, η οποία περιλαμβάνει και την εξέταση του στοματικού βλεννογόνου, όπου μπορεί να εντοπιστεί ο όγκος. Αν με τη φυσική εξέταση δεν μπορεί να γίνει αντιληπτή η ύπαρξη κάποιας μάζας, ακολουθεί η λειτουργική και ανατομική απεικόνιση. Ελαφρά συχνότερα, οι όγκοι ανιχνεύονται στα οστά σε σχέση με τους μαλακούς ιστούς και κυρίως στα κρανιοπροσωπικά οστά και στα άκρα (20, 35).

Όσο αφορά τη λειτουργική απεικόνιση ποικίλα φαρμακευτικά σκευάσματα έχουν κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί. Συνηθέστερες λειτουργικές απεικονίσεις που έχουν χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς είναι το 68Ga-DOTA-PET/CT, το τεχνήτιο 99m οκτρεοτίδη SPECT, το Indium 111 pentetreotide (OctreoScan) και το 18FDG PET/CT (20). Τόσο το 68Ga-DOTA-PET/CT όσο και το τεχνήτιο 99m οκτρεοτίδη SPECT χρησιμοποιούν ανάλογα σωματοστατίνης, που βοηθούν στην ανίχνευση των όγκων, καθώς πολύ συχνά αυτοί οι όγκοι διαθέτουν υποδοχείς σωματοστατίνης (36, 37). Από την άλλη το 18FDG PET/CT ανιχνεύει την υψηλή μεταβολική δραστηριότητα των μεσεγχυματικών όγκων που σχετίζονται με την ογκογενή οστεομαλακία. Ωστόσο, η εξέταση αυτή δεν είναι ειδική καθώς μπορεί να ανιχνεύσει και περιοχές με γενικά αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα που δεν σχετίζονται με μεσεγχυματικούς όγκους, όπως είναι η περίπτωση της επούλωσης καταγμάτων (20).

Όταν ο όγκος ανιχνευθεί με λειτουργικές τεχνικές, ακολουθεί εξέταση για την ανατομική απεικόνιση του όγκου, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει το υπερηχογράφημα, την ακτινογραφία, την αξονική και μαγνητική τομογραφία. Στην περίπτωση που υπάρχουν πολλαπλές ύποπτες περιοχές ή στην περίπτωση που η χειρουργική εκτομή της βλάβης είναι αρκετά δύσκολη ή συνοδεύεται από σημαντικό κίνδυνο επιπλοκών χρειάζεται επιβεβαίωση εντόπισης της βλάβης με λήψη φλεβικού αίματος από την περιοχή για την επιβεβαίωση του αυξημένου λόγου επιπέδων FGF23 από την περιοχή του όγκου προς επίπεδα FGF23 στη γενική κυκλοφορία, με το λόγο >1.6 να είναι διαγνωστικός (38, 39).

Παρά το γεγονός ότι έχει γίνει σημαντική πρόοδος στις απεικονιστικές τεχνικές, σε μερικές περιπτώσεις ο υπεύθυνος όγκος παραμένει μη ανιχνεύσιμος. Στις περιπτώσεις αυτές χρειάζεται συστηματική απεικόνιση κάθε 1-2 χρόνια (20).

Η πλήρης χειρουργική εξαίρεση του όγκου είναι η βασική και οριστική θεραπεία της ογκογενούς οστεομαλακίας. Η πλεινότητα των περιπτώσεων θεραπεύεται με τη χειρουργική εξαίρεση του όγκου και τα επίπεδα του FGF23 επανέρχονται εντός φυσιολογικών ορίων συνήθως μέσα σε μία ώρα από τη χειρουργική επέμβαση (40). Επιπλέον, ομαλοποίηση των επιπέδων του φωσφόρου παρατηρείται ως επί το πλείστον μέσα σε πέντε ημέρες μετά την επέμβαση (21). Από την άλλη μπορεί να χρειαστεί μέχρι και ένα χρόνο από τη χειρουργική επέμβαση για την αλκαλική φωσφατάση να επιστρέψει στα φυσιολογικά επίπεδα (21).

Τοπική υποτροπή της νόσου μπορεί να συμβεί αν η χειρουργική εξαίρεση δεν έχει γίνει εντός υγιών ορίων, με μεγαλύτερη συχνότητα υποτροπών να έχουν οι όγκοι οι οποίοι εντοπίζονται στα οστά και στη σπονδυλική στήλη (41).

Σε περίπτωση ατελώς αφαιρεθέντος όγκου, έχει προταθεί συμπληρωματική ακτινοθεραπεία, χωρίς ωστόσο να υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να υποστηριχθεί μία τέτοια θεραπευτική προσέγγιση (42). Σε αυτές τις περιπτώσεις εναλλακτικές προσεγγίσεις είναι η κατευθυνόμενη κρυοθεραπεία ή η εφαρμογή ραδιοσυχνοτήτων (43).

Παρά το γεγονός ότι είναι σαφές ότι η χειρουργική εκτομή του όγκου είναι θεραπευτική, εξαιτίας του εξαιρετικά μικρού μεγέθους τους, η εντόπιση τους είναι εξαιρετικά δύσκολη, και σε πολλές περιπτώσεις η εντόπιση είναι τέτοια που η χειρουργική αφαίρεση συνοδεύεται από σημαντικές επιπλοκές. Επιπλέον, ενώ στην πλειονότητα των περιπτώσεων η ογκογενής οστεομαλακία είναι αποτέλεσμα ενός μεμονωμένου καλοήθους όγκου, υπάρχουν και περιπτώσεις όπου αυτοί οι όγκοι μπορεί να εξελιχθούν σε κακοήθη μεταστατική νόσο (41).

Φαρμακευτική θεραπεία με τη χορήγηση φωσφόρου σε συνδυασμό με ενεργό βιταμίνη D συστήνεται στις περιπτώσεις που ο όγκος δεν μπορεί να εντοπιστεί ή η πλήρης αφαίρεση του δεν είναι δυνατή. Συστήνεται η χορήγηση συμπληρωμάτων φωσφόρου (15-60 mg/kg/d διαιρεμένο σε 4-6 δόσεις) σε συνδυασμό με καλσιτριόλη ή αλφακαλσιδόλη (15-60 ng/kg/d). Στόχος είναι η αύξηση των επιπέδων του φωσφόρου εντός του φυσιολογικού ορίου για την ηλικία, η ομαλοποίηση των επιπέδων της αλκαλικής φωσφατάσης και η διατήρηση της PTH εντός φυσιολογικών επιπέδων.

Προσοχή χρειάζεται να δείξουμε για την αποφυγή υπερθεραπείας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ασβεστιουρία και για αυτό χρειάζεται τακτικός έλεγχος με συλλογή ούρων 24ώρου για την πρόληψη νεφρασβέστωσης και νεφρολιθίασης, τα οποία αποτελούν συχνή ιατρογενή επιπλοκή της θεραπείας της χρόνιας υποφωσφαταιμίας. Για την παρακολούθηση αυτών των ασθενών χρειάζεται επίσης μέτρηση των επιπέδων ασβεστίου, φωσφόρου, αλκαλικής φωσφατάσης, νεφρικής λειτουργίας και ασβέστιο ούρων κάθε 3-6 μήνες (24).

Επιπλέον, η θεραπεία με κινακαλσέτη, ο οποίος είναι αγωνιστής του υποδοχέα ασβεστίου έχει δείξει ότι μπορεί να βοηθήσει, μειώνοντας τη δράση του FGF23 και οδηγώντας σε αύξηση της επαναρρόφησης φωσφόρου και σε βελτίωση των επιπέδων φωσφόρου, μειώνοντας με αυτόν τον τρόπο τις ανάγκες για χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και καλσιτριόλης.

Τέλος, νέες καινοτόμες θεραπείες μελετώνται προς εφαρμογή στους ασθενείς αυτούς. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η μπουροσουμάμπη, η οποία είναι μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο στρέφεται εναντίον του FGF23. Ωστόσο, επειδή η μπουροσουμάμπη δεν αναστέλλει την πρόοδο ή την ανάπτυξη του όγκου, θα πρέπει να έχουμε στο μαυλό μας ότι η χορήγηση της θα πρέπει να συνδυάζεται με τη συνεχιζόμενη προσπάθεια για να ανίχνευση και εκτομή του όγκου, η οποία θα παρέχει και την οριστική θεραπεία στον ασθενή.

1.         Endo I, Fukumoto S, Ozono K, Namba N, Inoue D, Okazaki R, et al. Nationwide survey of fibroblast growth factor 23 (FGF23)-related hypophosphatemic diseases in Japan: prevalence, biochemical data and treatment. Endocr J. 2015;62(9):811-6. PubMed PMID: 26135520. Epub 2015/07/03. eng.

2.         Jiang Y, Xia WB, Xing XP, Silva BC, Li M, Wang O, et al. Tumor-induced osteomalacia: an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China: Report of 39 cases and review of the literature. J Bone Miner Res. 2012 Sep;27(9):1967-75. PubMed PMID: 22532501. Epub 2012/04/26. eng.

3.         Jung GH, Kim JD, Cho Y, Chung SH, Lee JH, Sohn KR. A 9-month-old phosphaturic mesenchymal tumor mimicking the intractable rickets. J Pediatr Orthop B. 2010 Jan;19(1):127-32. PubMed PMID: 19801953. Epub 2009/10/06. eng.

4.         Crossen SS, Zambrano E, Newman B, Bernstein JA, Messner AH, Bachrach LK, et al. Tumor-induced Osteomalacia in a 3-Year-Old With Unresectable Central Giant Cell Lesions. J Pediatr Hematol Oncol. 2017 Jan;39(1):e21-e4. PubMed PMID: 27820122. Epub 2016/11/08. eng.

5.         Fernández-Cooke E, Cruz-Rojo J, Gallego C, Romance AI, Mosqueda-Peña R, Almaden Y, et al. Tumor-induced rickets in a child with a central giant cell granuloma: a case report. Pediatrics. 2015 Jun;135(6):e1518-23. PubMed PMID: 26009620. Epub 2015/05/27. eng.

6.         Prader A, Illig R, Uehlinger E, Stalder G. [Rickets following bone tumor]. Helv Paediatr Acta. 1959 Dec;14:554-65. PubMed PMID: 14434619. Epub 1959/12/01. ger.

7.         Shimada T, Mizutani S, Muto T, Yoneya T, Hino R, Takeda S, et al. Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 May 22;98(11):6500-5. PubMed PMID: 11344269. Pubmed Central PMCID: PMC33497. Epub 2001/05/10. eng.

8.         Jonsson KB, Zahradnik R, Larsson T, White KE, Sugimoto T, Imanishi Y, et al. Fibroblast growth factor 23 in oncogenic osteomalacia and X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med. 2003 Apr 24;348(17):1656-63. PubMed PMID: 12711740. Epub 2003/04/25. eng.

9.         Folpe AL, Fanburg-Smith JC, Billings SD, Bisceglia M, Bertoni F, Cho JY, et al. Most osteomalacia-associated mesenchymal tumors are a single histopathologic entity: an analysis of 32 cases and a comprehensive review of the literature. Am J Surg Pathol. 2004 Jan;28(1):1-30. PubMed PMID: 14707860. Epub 2004/01/07. eng.

10.        Riminucci M, Collins MT, Fedarko NS, Cherman N, Corsi A, White KE, et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Invest. 2003 Sep;112(5):683-92. PubMed PMID: 12952917. Pubmed Central PMCID: PMC182207. Epub 2003/09/04. eng.

11.        Toro L, Barrientos V, León P, Rojas M, Gonzalez M, González-Ibáñez A, et al. Erythropoietin induces bone marrow and plasma fibroblast growth factor 23 during acute kidney injury. Kidney Int. 2018 May;93(5):1131-41. PubMed PMID: 29395333. Epub 2018/02/06. eng.

12.        Rabadi S, Udo I, Leaf DE, Waikar SS, Christov M. Acute blood loss stimulates fibroblast growth factor 23 production. Am J Physiol Renal Physiol. 2018 Jan 1;314(1):F132-F9. PubMed PMID: 28877877. Pubmed Central PMCID: PMC5866351. Epub 2017/09/08. eng.

13.        Bhattacharyya N, Chong WH, Gafni RI, Collins MT. Fibroblast growth factor 23: state of the field and future directions. Trends Endocrinol Metab. 2012 Dec;23(12):610-8. PubMed PMID: 22921867. Pubmed Central PMCID: PMC3502714. Epub 2012/08/28. eng.

14.        Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res. 2004 Mar;19(3):429-35. PubMed PMID: 15040831. Epub 2004/03/26. eng.

15.        Miyamoto K, Haito-Sugino S, Kuwahara S, Ohi A, Nomura K, Ito M, et al. Sodium-dependent phosphate cotransporters: lessons from gene knockout and mutation studies. J Pharm Sci. 2011 Sep;100(9):3719-30. PubMed PMID: 21567407. Epub 2011/05/14. eng.

16.        Blau JE, Collins MT. The PTH-Vitamin D-FGF23 axis. Rev Endocr Metab Disord. 2015 Jun;16(2):165-74. PubMed PMID: 26296372. Epub 2015/08/25. eng.

17.        Burnett SM, Gunawardene SC, Bringhurst FR, Jüppner H, Lee H, Finkelstein JS. Regulation of C-terminal and intact FGF-23 by dietary phosphate in men and women. J Bone Miner Res. 2006 Aug;21(8):1187-96. PubMed PMID: 16869716. Epub 2006/07/28. eng.

18.        Feng J, Jiang Y, Wang O, Li M, Xing X, Huo L, et al. The diagnostic dilemma of tumor induced osteomalacia: a retrospective analysis of 144 cases. Endocr J. 2017 Jul 28;64(7):675-83. PubMed PMID: 28450684. Epub 2017/04/30. eng.

19.        Kane SV, Kakkar A, Oza N, Sridhar E, Pai PS. Phosphaturic mesenchymal tumor of the nasal cavity and paranasal sinuses: A clinical curiosity presenting a diagnostic challenge. Auris Nasus Larynx. 2018 Apr;45(2):377-83. PubMed PMID: 28579442. Epub 2017/06/06. eng.

20.        Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer. 2011 Jun;18(3):R53-77. PubMed PMID: 21490240. Pubmed Central PMCID: PMC3433741. Epub 2011/04/15. eng.

21.        Chong WH, Andreopoulou P, Chen CC, Reynolds J, Guthrie L, Kelly M, et al. Tumor localization and biochemical response to cure in tumor-induced osteomalacia. J Bone Miner Res. 2013 Jun;28(6):1386-98. PubMed PMID: 23362135. Pubmed Central PMCID: PMC3900247. Epub 2013/01/31. eng.

22.        Minisola S, Peacock M, Fukumoto S, Cipriani C, Pepe J, Tella SH, et al. Tumour-induced osteomalacia. Nature reviews Disease primers. 2017 Jul 13;3:17044. PubMed PMID: 28703220. Epub 2017/07/14. eng.

23.        Allgrove J, Shaw NJ. A Practical Approach to Vitamin D Deficiency and Rickets. Endocr Dev. 2015;28:119-33. PubMed PMID: 26138839. Epub 2015/07/04. eng.

24.        Florenzano P, Gafni RI, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia. Bone reports. 2017 Dec;7:90-7. PubMed PMID: 29021995. Pubmed Central PMCID: PMC5633085. Epub 2017/10/13. eng.

25.        Endo I, Fukumoto S, Ozono K, Namba N, Tanaka H, Inoue D, et al. Clinical usefulness of measurement of fibroblast growth factor 23 (FGF23) in hypophosphatemic patients: proposal of diagnostic criteria using FGF23 measurement. Bone. 2008 Jun;42(6):1235-9. PubMed PMID: 18396126. Epub 2008/04/09. eng.

26.        Drezner MK. Tumor-induced osteomalacia. Rev Endocr Metab Disord. 2001 Apr;2(2):175-86. PubMed PMID: 11705323. Epub 2001/11/14. eng.

27.        Folpe AL. Phosphaturic mesenchymal tumors: A review and update. Semin Diagn Pathol. 2019 Jul;36(4):260-8. PubMed PMID: 31301876. Epub 2019/07/16. eng.

28.        Harvey JN, Gray C, Belchetz PE. Oncogenous osteomalacia and malignancy. Clin Endocrinol (Oxf). 1992 Oct;37(4):379-82. PubMed PMID: 1483296. Epub 1992/10/01. eng.

29.        Ogose A, Hotta T, Emura I, Hatano H, Inoue Y, Umezu H, et al. Recurrent malignant variant of phosphaturic mesenchymal tumor with oncogenic osteomalacia. Skeletal Radiol. 2001 Feb;30(2):99-103. PubMed PMID: 11310207. Epub 2001/04/20. eng.

30.        Rico H, Fernandez-Miranda E, Sanz J, Gomez-Castresana F, Escriba A, Hernandez ER, et al. Oncogenous osteomalacia: a new case secondary to a malignant tumor. Bone. 1986;7(5):325-9. PubMed PMID: 3024684. Epub 1986/01/01. eng.

31.        Wyman AL, Paradinas FJ, Daly JR. Hypophosphataemic osteomalacia associated with a malignant tumour of the tibia: report of a case. J Clin Pathol. 1977 Apr;30(4):328-35. PubMed PMID: 853129. Pubmed Central PMCID: PMC476404. Epub 1977/04/01. eng.

32.        Lin HA, Shih SR, Tseng YT, Chen CH, Chiu WY, Hsu CY, et al. Ovarian cancer-related hypophosphatemic osteomalacia–a case report. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Dec;99(12):4403-7. PubMed PMID: 25181387. Pubmed Central PMCID: PMC4255128. Epub 2014/09/03. eng.

33.        Jin X, Jing H, Li F, Zhuang H. Osteomalacia-inducing renal clear cell carcinoma uncovered by 99mTc-Hydrazinonicotinyl-Tyr3-octreotide (99mTc-HYNIC-TOC) scintigraphy. Clin Nucl Med. 2013 Nov;38(11):922-4. PubMed PMID: 24089059. Epub 2013/10/04. eng.

34.        Wasserman H, Ikomi C, Hafberg ET, Miethke AG, Bove KE, Backeljauw PF. Two Case Reports of FGF23-Induced Hypophosphatemia in Childhood Biliary Atresia. Pediatrics. 2016 Aug;138(2). PubMed PMID: 27462066. Epub 2016/07/28. eng.

35.        Jan de Beur SM. Tumor-induced osteomalacia. JAMA. 2005 Sep 14;294(10):1260-7. PubMed PMID: 16160135. Epub 2005/09/15. eng.

36.        Seufert J, Ebert K, Müller J, Eulert J, Hendrich C, Werner E, et al. Octreotide therapy for tumor-induced osteomalacia. N Engl J Med. 2001 Dec 27;345(26):1883-8. PubMed PMID: 11756579. Epub 2002/01/05. eng.

37.        Houang M, Clarkson A, Sioson L, Elston MS, Clifton-Bligh RJ, Dray M, et al. Phosphaturic mesenchymal tumors show positive staining for somatostatin receptor 2A (SSTR2A). Hum Pathol. 2013 Dec;44(12):2711-8. PubMed PMID: 24060005. Epub 2013/09/26. eng.

38.        Takeuchi Y, Suzuki H, Ogura S, Imai R, Yamazaki Y, Yamashita T, et al. Venous sampling for fibroblast growth factor-23 confirms preoperative diagnosis of tumor-induced osteomalacia. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Aug;89(8):3979-82. PubMed PMID: 15292336. Epub 2004/08/05. eng.

39.        Andreopoulou P, Dumitrescu CE, Kelly MH, Brillante BA, Cutler Peck CM, Wodajo FM, et al. Selective venous catheterization for the localization of phosphaturic mesenchymal tumors. J Bone Miner Res. 2011 Jun;26(6):1295-302. PubMed PMID: 21611969. Pubmed Central PMCID: PMC3179290. Epub 2011/05/26. eng.

40.        Colangelo L, Cipriani C, Pepe J, Corsi A, Sonato C, Follacchio G, et al. A Challenging Case of Tumor-Induced Osteomalacia: Pathophysiological and Clinical Implications. Calcif Tissue Int. 2018 Oct;103(4):465-8. PubMed PMID: 29736882. Epub 2018/05/08. eng.

41.        Li X, Jiang Y, Huo L, Wu H, Liu Y, Jin J, et al. Nonremission and Recurrent Tumor-Induced Osteomalacia: A Retrospective Study. J Bone Miner Res. 2020 Mar;35(3):469-77. PubMed PMID: 31643101. Pubmed Central PMCID: PMC7140180. Epub 2019/10/24. eng.

42.        Tarasova VD, Trepp-Carrasco AG, Thompson R, Recker RR, Chong WH, Collins MT, et al. Successful treatment of tumor-induced osteomalacia due to an intracranial tumor by fractionated stereotactic radiotherapy. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Nov;98(11):4267-72. PubMed PMID: 24014621. Pubmed Central PMCID: PMC5399525. Epub 2013/09/10. eng.

43.        Mishra SK, Kuchay MS, Sen IB, Garg A, Baijal SS, Mithal A. Successful Management Of Tumor-Induced Osteomalacia with Radiofrequency Ablation: A Case Series. JBMR plus. 2019 Jul;3(7):e10178. PubMed PMID: 31372587. Pubmed Central PMCID: PMC6659451. Epub 2019/08/03. eng.