Οι γενετικές ανωμαλίες που αφορούν στο σκελετικό σύστημα προκύπτουν λόγω διαταραχών που συμβαίνουν σε πολύπλοκες διαδικασίες κατά τη σκελετική ανάπτυξη, αύξηση και την ομοιόσταση και, παραμένουν μία διαγνωστική πρόκληση λόγω της ποικιλίας που παρουσιάζουν. Μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί σχεδόν 400 διαφορετικά είδη σκελετικής δυσπλασίας. Με την πρόοδο της μοριακής γενετικής, έχει αποδειχθεί πως διάφοροι φαινότυποι μπορούν να προκληθούν λόγω γονιδιακών μεταλλάξεων, ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης και τη θέση που αυτή θα λάβει χώρα εντός του γονιδίου.
Ο Διεθνής Οργανισμός Οστεοπόρωσης (IOF) έχει ιδρύσει μία ομάδα που ασχολείται κατά κύριο λόγο με τις σπάνιες σκελετικές ασθένειες (SRD-WG). Σκοπός αυτής της ομάδας είναι να διαλευκάνει τις σπάνιες σκελετικές ασθένειες και να πληροφορήσει το κοινό σχετικά με αυτές.
1. ΥΠΟΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ (Hypoparathyroidism)
Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επ. Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ.
Ο υποπαραθυρεοειδισμός είναι μία σπάνια ενδοκρινική διαταραχή, η οποία προκαλείται από χρόνια ανεπάρκεια ή πλήρη απουσία της παραθορμόνης και εμφανίζεται με συχνότητα μία περίπτωση ανά 200.000 άτομα. Τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου και παραθορμόνης είναι τα χαρακτηριστικά ευρήματα στον υποπαραθυρεοειδισμό.
Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου διεγείρουν τους παραθυρεοειδείς αδένες για να παράγουν και να εκκρίνουν παραθορμόνη, η οποία με τη σειρά της δρα στα οστά και στους νεφρούς με σκοπό την αύξηση των επιπέδων ασβεστίου. Στην περίπτωση του υποπαραθυρεοειδισμού, οι παραθυρεοειδείς αδένες δεν λειτουργούν ικανοποιητικά προκειμένου να παράξουν παραθορμόνη, οδηγώντας έτσι, σε χαμηλά επίπεδα ασβεστίου, μαζί με τους κινδύνους που αυτό συνεπάγεται.
Από τις πιο συχνές αιτίες αναστρέψιμου υποπαραθυρεοειδισμού είναι τα υψηλά επίπεδα μαγνησίου, τα οποία εμποδίζουν την έκκριση παραθορμόνης. Με τη διόρθωση των επιπέδων του μαγνησίου επανέρχεται και η λειτουργία των παραθυρεοειδών αδένων στο φυσιολογικό.
Η πιο συχνή αιτία που μπορεί να οδηγήσει σε υποπαραθυρεοειδισμό, που φτάνει το 75% των συνολικών περιπτώσεων υποπαραθυρεοειδισμού, είναι ο τραυματισμός ή η πλήρης αφαίρεση των παραθυρεοειδών αδένων κατά τη διάρκεια ενός χειρουργείου στην περιοχή του τραχήλου.
Το 75% αυτών των περιπτώσεων υποπαραθυρεοειδισμού είναι παροδικό και αποκαθίσταται συνήθως μέσα στους πρώτους έξι μήνες μετά το χειρουργείο, αφήνοντας τελικά κάτω από 2% των ασθενών να οδηγηθεί σε μόνιμο υποπαραθυρεοειδισμό.
Μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη υποπαραθυρεοειδισμού μετεγχειρητικά έχει διαπιστωθεί:
- στην περίπτωση ολικής αφαίρεσης θυρεοεδούς αδένα
- σε εκτεταμένη επέμβαση στην περιοχή του τραχήλου
- σε επαλαναμβανόμενη χειρουργική επέμβαση στην περιοχή του τραχήλου
- στην περίπτωση νόσου Graves
Σε περίπτωση αδυναμίας να αναγνωρίσει ο χειρουργός κατά τη διάρκεια του χειρουργείου πάνω από δύο παραθυρεοειδείς αδένες, η εμφάνιση μετεγχειρητικών επιπλοκών όπως είναι η αιμορραγία, και τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου (κάτω από 7.5mg/dl) 24 ώρες μετά την επέμβαση.
Η αυτοάνοση καταστροφή των παραθυρεοειδών είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία πρόκλησης υποπαραθυρεοειδισμού. Τέλος, πιο σπάνιες αιτίες αποτελούν γενετικά αίτια, διηθητικές παθήσεις, όπως είναι η αιμοσιδήρωση ή η νόσος Wilson που χαρακτηρίζονται από εναπόθεση σιδήρου και χαλκού αντίστοιχα σε διάφορους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου και των παραθυρεοειδών αδένων και η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία.
Οι κλινικές εκδηλώσεις του υποπαραθυρεοειδισμού περιλαμβάνουν:
- Εκδηλώσεις από το μυοσκελετικό σύστημα: Τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου μπορούν να προκαλέσουν κράμπες στους μύες, μουδιάσματα, ιδίως στα άκρα και γύρω από το στόμα, και σε πιο σοβαρές περιπτώσεις μπορούν να οδηγήσουν ακόμα και σε σπασμό του αεραγωγού με διαταραχή στον αερισμό ακόμα και σε επιληπτικές κρίσεις. Επιπλέον, τα χαμηλά επίπεδα παραθορμόνης φαίνεται να επηρεάζουν δυσμενώς τον σκελετό, οδηγώντας σε διαταραχές στην οστική πυκνότητα και την αντοχή του οστού. Φαίνεται ότι ο υποπαραθυρεοειδισμός σχετίζεται με αυξημένη οστική πυκνότητα τόσο στην περιοχή της οσφυικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης όσο και στο ισχίο. Ωστόσο, αυτή η αύξηση στην οστική πυκνότητα φαίνεται να συνοδεύεται από μειωμένη οστική αντοχή, ως αποτέλεσμα διαταραχής στην μικροαρχιτεκτονική του οστού.
- Νευρο/ψυχιατρικές εκδηλώσεις: Κατάθλιψη φαίνεται να εμφανίζεται με διπλάσια συχνότητα στους πάσχοντες από υποπαραθυρεοειδισμό. Επίσης, διαταραχές στις νοητικές λειτουργίες μπορεί να παρουσιαστούν, ενώ μάλιστα φαίνεται να σχετίζονται με τη διάρκεια της νόσου και τα επίπεδα φωσφόρου. Τέλος, όπως έχει αναφερθεί προηγουμένως, επιληπτικές κρίσεις μπορούν να εμφανιστούν σε πιο σοβαρές μορφές της νόσου.
- Νεφροί: αποτελούν ένα άλλο όργανο στόχο της νόσου. Μπορεί να επηρεαστεί η νεφρική λειτουργία και να αναπτυχθούν λίθοι
- Καρδιαγγειακό: τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές αρρυθμίες και θάνατο
- Άλλα: καταρράκτης και εμφάνιση δερματικών βλαβών σπανιότερα, όπως ξηρό δέρμα, ξηρά μαλλιά, εικόνα ψωρίασης κα.
Όσο αφορά στην αντιμετώπιση του υποπαραθυρεοειδισμού, έχει μεγάλη σημασία η έγκαιρη και επείγουσα αντιμετώπιση της οξείας υπασβεστιαιμίας, ιδίως όταν είναι συμπτωματική και απειλητική για τη ζωή του ασθενούς.
Στην περίπτωση αυτή, απαιτείται επείγουσα εισαγωγή στο νοσοκομείο και άμεση χορήγηση ασβεστίου ενδοφλέβια για την αποκατάσταση των επιπέδων του ασβεστίου στο φυσιολογικό. Αφού ο ασθενής σταθεροποιηθεί, ο επόμενος στόχος είναι η θεραπεία του χρόνιου υποπαραθυρεοειδισμού.
Σκοπός αυτής της θεραπείας είναι η αποκατάσταση των επιπέδων ασβεστίου με τη χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D, ενώ στην περίπτωση που τα επίπεδα φωσφόρου είναι ιδιαίτερα αυξημένα χρησιμοποιούνται ειδικά σκευάσματα που δεσμεύουν το φωσφόρο και μειώνουν τα επίπεδα του.
Αυτή η φαρμακευτική αγωγή δίδεται πάντα από εξειδικευμένο και κατάλληλα εκπαιδευμένο ιατρό, καθώς απαιτείται εξειδικευμένη γνώση για την κατάλληλη καθοδήγηση και τη σωστή παρακολούθηση του ασθενή που πάσχει από υποπαραθυρεοειδισμό.
Κλείνοντας, στην περίπτωση που τα παραπάνω μέτρα δεν αποδώσουν όπως αναμένεται, εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και η χορήγηση παραθορμόνης. Μάλιστα, αυτή η θεραπεία φαίνεται να βελτιώνει και την οστική αντοχή που παρατηρείται διαταραγμένη στους ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό, αλλά πάντα, όπως ήδη αναφέραμε η χορήγηση τέτοιων σκευασμάτων απαιτεί την παρακολούθηση από ειδικό ιατρό και θα πρέπει να γίνεται με τη σωστή καθοδήγηση του ειδικού.
2. ΨΕΥΔΟΫΠΟΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ (Pseudohypoparathyroidism)
Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επ. Συνεργάτης Εργαστηρίου Έρευνας Παθήσεων Μυοσκελετικού Συστήματος
Ο υποπαραθυρεοειδισμός είναι η κλινική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από ελαττωμένη παραγωγή παραθορμόνης ( PTH) παρά την ύπαρξη χαμηλού ασβεστίου του ορού.
Όταν αντίθετα υπάρχει αυξημένη παραγωγή παραθορμόνης ,αλλά αντίσταση στη δράση της, η οντότητα αυτή ονομάζεται ψευδουποπαραθυρεοειδισμός. Η πάθηση αυτή αποτέλεσε την πρώτη τεκμηριωμένη περίπτωση ορμονικής αντίστασης στον άνθρωπο όταν περιγράφθηκε από τον Albright το 1942.
Ταξινομείται σε τύπο 1a,1b,1c και 2 ανάλογα με τη βλάβη του υποδοχέα της παραθορμόνης.
Κλινική εικόνα:
Οι ασθενείς με ψευδουποπαραθυρεοειδισμό μπορεί να εμφανίζουν όλη την κλινική εικόνα της υπασβεστιαιμίας (περιστοματική αιμωδία ,παραισθησίες σε χέρια και πόδια, κράμπες κλπ) ωστόσο στους τύπους 1a και 1c αλλά όχι στο τύπο 1bκαι 2παρατηρειται ένας επιπρόσθετος φαινότυπος που συνολικά ονομάστηκε από τον Albright κληρονομική οστεοδυστροφία.
Ο φαινότυπος αυτός περιλαμβάνει :
- Χαμηλό ανάστημα
- Στρογγυλό πρόσωπο
- Βραχύ και παχύ τράχηλο
- Παχυσαρκία
- Μικρού βαθμού πνευματική καθυστέρηση
- Υποδόριες ασβεστώσεις
- Οστικές ανωμαλίες όπως: βραχέα 4οκαι 5ο μετακάρπια/μετατάρσια , και εξοντώσεις.
Η εργαστηριακή εικόνα μοιάζει με αυτή του υποπαραθυρεοειδισμου (χαμηλό ασβέστιο ορού, υψηλός φωσφόρος) με τη διαφορά ότι η παραθορμόνη είναι αυξημένη. Η θεραπεία του ψευδουποπαραθυρεοειδισμού συνίσταται σε ισόβια χορήγηση βιταμίνης D η μεταβολιτών της μαζί με σκευάσματα ασβεστίου.
ΨΕΥΔΟ-ΨΕΥΔΟΥΠΟΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΜΟΣ: Δεν αποτελεί κατάσταση αντίστασης στη παραθορμόνη ούτε και υπασβεστιαιμίας αλλά παραδοσιακά περιγράφεται μαζί με τον ψευδουποπαραθυρεοειδισμό. Ο όρος χρησιμοποιήθηκε από τον Albright για να περιγράψει ασθενείς με κληρονομική οστεοδυστροφία χωρίς τις μεταβολικές διαταραχές του ψευδουποπαραθυρεοειδισμού.
3. ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ
Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Εργαστηρίου Έρευνας Παθήσεων Μυοκελετικού Συστήματος
Τι είναι η νόσος PAGET των οστών
Είναι μια χρόνια διαταραχή του σκελετού που χαρακτηρίζεται από διογκωμένα και παραμορφωμένα οστά σε μια ή περισσότερες οστικές περιοχές.
Ποιό είναι το αίτιο της νόσου PAGET
Η αιτία της νόσου Paget δεν έχει διευκρινιστεί. Ενοχοποιούνται γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες και έχουν βρεθεί κάποια γονίδια που σχετίζονται με τη νόσο. Το ότι υπάρχει κληρονομικότητα συνάγεται κι από το γεγονός ότι μπορεί να εμφανιστεί σε περισσότερα από ένα μέλη μιας οικογένειας .Κάποιοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η νόσος οφείλεται σε μια χρόνια ήπια ιογενή λοίμωξη αλλά και αυτή αποτελεί μια αμφιλεγόμενη θεωρία.
Επιδημιολογικά στοιχεία
Πρόκειται για σπάνια νόσο με επιπολασμό από 1.5-8% ανάλογα με την ηλικία και τη χώρα. Σπάνια εμφανίζεται σε άτομα κάτω των 40 ετών και προσβάλλονται ισότιμα γυναίκες και άνδρες.
Ποιά είναι τα συμπτώματα της νόσου
Σε πολλούς ανθρώπους είναι ασυμπτωματική και τίθεται η υποψία από μια αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, ένα ένζυμο που μπορεί να μετρηθεί σε ένα αιματολογικό έλεγχο ρουτίνας. Το συχνότερο σύμπτωμα είναι ο πόνος, συνήθως στη περιοχή του προσβαλλόμενου οστού. Μπορεί επίσης να υπάρχει κεφαλαλγία ή απώλεια ακοής όταν προσβάλλεται το κρανίο. Σε προχωρημένη νόσο μπορεί να δημιουργηθούν οστικές παραμορφώσεις όπως αύξηση του κρανίου, κύρτωση των άκρων και της σπονδυλικής στήλης. Επίσης, με την πάροδο της ηλικίας συνυπάρχει και αρθρίτιδα των περιοχών που προσβάλλονται.
Ποιά οστά προσβάλλονται
Οποιοδήποτε οστό μπορεί να προσβληθεί αλλά πιο συχνά προσβάλλονται τα οστά της λεκάνης, του κρανίου, της σπονδυλικής στήλης και των κάτω άκρων. Ορισμένοι ασθενείς έχουν προσβολή ενός οστού ενώ άλλοι δυο, τριών ή και περισσοτέρων.
Πως γίνεται η διάγνωση
Με απεικονιστικές μεθόδους όπως:
- Ακτινογραφίες των προσβεβλημένων περιοχών, οι οποίες έχουν χαρακτηριστική απεικόνιση.
- Σπινθηρογράφημα των οστών, το οποίο είναι μια πολύ ευαίσθητη εξέταση.
- Επίσης, συνήθως είναι αυξημένη η αλκαλική φωσφατάση του αίματος, ένα ένζυμο που είναι χαρακτηριστικό της νόσου. Παρόλα αυτά, όταν η περιοχή που προσβάλλεται είναι πολύ μικρή, η αλκαλική φωσφατάση μπορεί να είναι φυσιολογική.
Υπάρχει σχέση της οστεοπόρωσης με τη νόσο PAGET;
Αν και μπορεί να συνυπάρχουν στον ίδιο ασθενή πρόκειται για δυο τελείως διαφορετικές παθήσεις.
Ποιά είναι η σχέση της νόσου PAGET με την οστεοαρθρίτιδα
Η νόσος Paget αυξάνει τον όγκο και την παραμόρφωση των οστών με αποτέλεσμα να φθείρονται οι αρθρώσεις των προσβεβλημένων περιοχών.
Αντιμετώπιση
ΔΙΑΙΤΑ: Δεν χρειάζεται κάποια ειδική δίαιτα αλλά οι ασθενείς χρειάζονται 1000mg ασβεστίου την ήμερα και 800 μονάδες βιταμίνης D για καλή σκελετική υγεία.
ΑΣΚΗΣΗ: Η άσκηση συνιστάται στους ασθενείς με νόσο Paget αφού πρώτα συζητήσουν με το γιατρό τους ποιά είναι η κατάλληλη μορφή άσκησης για την περίπτωση τους.
ΦΑΡΜΑΚΑ: Τα φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί στη νόσο Paget ανήκουν στην ομάδα των διφωσφονικών κυρίως ρισεδρονάτη και Ζολενδρονικο οξυ σε δόσεις διαφορετικές από αυτές που χρησιμοποιούνται στη οστεοπόρωση, με στόχο να διατηρείται η νόσος σε μακροχρόνια ύφεση.
ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ: Υπάρχουν 3 περιπτώσεις στις οποίες συνιστάται χειρουργείο:
- Η πρώτη όταν συμβεί κάποιο κάταγμα στο οστό που πάσχει από τη νόσο.
- Η δεύτερη όταν αναπτυχτεί σοβαρή εκφυλιστική αρθροπάθεια.
- Η τρίτη για τη διόρθωση σοβαρών παραμορφώσεων.
5. ΟΣΤΕΟΕΙΔΕΣ ΟΣΤΕΩΜΑ
Συμβουλεύουν οι: Αικατερίνη Ντελή, ιατρός Γεωργία Καραχρήστου, ιατρός Σουσάνα Γαζή, MD, ιατρός, Ρευματολόγος
Οστεοειδές Οστέωμα: Τι είναι και πώς θεραπεύεται;
Το οστεοειδές οστέωμα είναι καλοήθης όγκος των οστών. Εμφανίζεται συχνότερα στα μακρά οστά των κάτω άκρων (ποδιών) και κυρίως στο μηριαίο, αλλά μπορεί να εμφανιστεί στα οστά του χεριού και μερικές φορές στους κατώτερους σπονδύλους. Στα οστά του κεφαλιού και του προσώπου συμβαίνει εξαιρετικά σπάνια.
Τα οστεοειδή οστεώματα είναι πολύ μικροί όγκοι, που η διάμετρός τους δεν είναι μεγαλύτερη από 1,5 εκατοστό. Εμφανίζονται συνήθως στην εφηβεία ή στην νεαρή ηλικία και είναι συχνότερα στους άνδρες παρά στις γυναίκες. Αυτοί οι όγκοι, ενώ προκαλούν άλγος τοπικά στο κόκαλο, δεν χειροτερεύουν το κόκαλο.
Τα οστεοειδή οστεώματα, στα παιδιά μπορεί να παραμορφώσουν το κόκαλο ή να το διεγείρουν και να γίνει μεγαλύτερο ή μακρύτερο, αν βρίσκονται σε σημεία της αυξητικής ζώνης του οστού,. Αν βρίσκονται κοντά σε αρθρώσεις μπορεί να οδηγήσουν σε πρήξιμο της άρθρωσης ή σε συλλογή υγρού στην άρθρωση. Δεν επεκτείνονται έξω από το κόκαλο και δεν δίνουν μεταστάσεις.
Ποια είναι η αιτία του οστεοειδούς οστεώματος;
Το οστεοειδές οστέωμα προκαλείται όταν κάποια συγκεκριμένα κύτταρα διαιρούνται ανεξέλεγκτα με αποτέλεσμα να δημιουργείται μια μικρή μάζα. Αυτή η μάζα είναι κόκαλο κακής ποιότητας, που αντικαθιστά το υγιές κόκαλο. Όμως, δεν είναι γνωστό γιατί ακριβώς συμβαίνει αυτή η διαταραχή.
Ποια συμπτώματα προκαλεί το οστεοειδές οστέωμα;
Τα συχνότερα συμπτώματα είναι τα παρακάτω:
- Ήπιος ή οξύς πόνος, που χειροτερεύει την νύχτα
- Ο πόνος συνήθως υποχωρεί με κάποιο αντιφλεγμονώδες φάρμακο
- Χωλότητα (δηλαδή δυσκολία στη βάδιση)
- Αν ο όγκος βρίσκεται στην σπονδυλική στήλη, μπορεί να συμβεί σκολίωση και πόνος από μυϊκό σπασμό ή ισχιαλγία
- Αν ο όγκος βρίσκεται στη ζώνη ανάπτυξης του οστού, μπορεί να επηρεαστεί η ανάπτυξη
- Ατροφία των κοντινών μυών
- Κύρτωση του οστού
Τα συμπτώματα μπορεί να μοιάζουν με τα συμπτώματα άλλων νοσημάτων, για αυτό πρέπει πάντα να συμβουλεύεστε τον γιατρό σας.
Πώς γίνεται η διάγνωση του οστεοειδούς οστεώματος;
- Χρειάζεται το ιστορικό του ασθενούς
- Κλινική εξέταση από τον γιατρό
- Εξετάσεις αίματος: Γενική αίματος και βιοχημικός έλεγχος
- Ακτινογραφίες στο κόκαλο που πάσχει
- Αξονική τομογραφία
- Μαγνητική τομογραφία
- Σπινθηρογράφημα οστών
Πως θεραπεύεται το οστεοειδές οστέωμα;
Η θεραπεία καθορίζεται από τον Ορθοπαιδικό και εξαρτάται από:
- την ηλικία
- Την γενική υγεία του οργανισμού
- Την έκταση του όγκου
- Την αντοχή του ασθενούς σε διάφορα φάρμακα ή θεραπευτικές τεχνικές
Παραδοσιακά το οστεοειδές οστέωμα αφαιρείται χειρουργικά από τον Ορθοπαιδικό με διάφορες χειρουργικές τεχνικές, ανάλογα με την περίπτωση.
Πρόσφατα, εφαρμόζεται από Ακτινοθεραπευτή η αφαίρεση του όγκου με διαδερμική ραδιοσυχνότητα. Η τεχνική αυτή εφαρμόζεται με γενική αναισθησία και με ταυτόχρονη αξονική τομογραφία. Με αυτή την μέθοδο διοχετεύονται, με μια βελόνα, ραδιοσυχνότητες κάτω από το δέρμα, με σκοπό να καταστραφούν τα κύτταρα του όγκου. Η μέθοδος αυτή είναι ελάχιστα επεμβατική και έχει αντικαταστήσει επιτυχώς τις χειρουργικές επεμβάσεις, αλλά δεν εφαρμόζεται σε όγκους στη σπονδυλική στήλη.
Ποια είναι η μακροχρόνια πρόγνωση ενός ασθενούς με οστεοειδές οστέωμα;
Η πρόγνωση είναι γενικά εξαιρετική, αν και διαφέρει από άτομο σε άτομο και εξαρτάται από:
- Πόσο ενεργός είναι ο όγκος
- Την συμπεριφορά του όγκου στην θεραπεία
- Την ηλικία και την κατάσταση της υγείας του ασθενούς
Οι περισσότεροι από αυτούς τους όγκους θεραπεύονται με επιτυχία. Μπορεί, όμως να ξαναεμφανιστούν, για αυτό χρειάζεται τακτική παρακολούθηση του ασθενούς με οστεοειδές οστέωμα. Ο τρόπος και η συχνότητα της παρακολούθησης πρέπει να καθοριστούν από τον γιατρό.
17. ΜΕΛΟΡΕΟΣΤΩΣΗ
Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ και η κα Έφη Καρλάφτη, Ειδ. Ενδοκρινολογίας
Η ετυμολογία της λέξης φανερώνει ότι οι οστικές βλάβες έχουν την εικόνα κεριού που λιώνει και κυλάει στο πλάι. Είναι σποραδικό φαινόμενο, που εμφανίζεται από την παιδική ηλικία και αφορά συνήθως ένα μέλος, ή περισσότερα, με ασύμμετρη προσβολή. Αντίστοιχα με τις σκελετικές βλάβες, συχνά παρατηρούνται αλλαγές στο δέρμα, με υπερτρίχωση και βλάβες τύπου σκληροδέρματος (με φυσιολογικό κολλαγόνο, σε αντίθεση με το σκληρόδερμα), καθώς επίσης και ινώματα, λιπώματα και τριχοειδή αιμαγγειώματα. Τα κύρια συμπτώματα είναι πόνος και δυσκαμψία. Η πρόωρη σύγκλειση των επιφύσεων και οι συγκάμψεις οδηγούν σε ανσοσκελία. Η εξέλιξη της νόσου επιταχύνεται στηνπαιδική ηλικία, ενώ στην ενηλικίωση μπορεί να παραμείνει στάσιμη.
Η μελορεόστωση ή παλαιότερα γνωστή ως νόσος του Leri, είναι μία σκληρωτική οστική δυσπλασία που επηρεάζει τόσο το οστό όσο και τους παρακείμενους μαλακούς ιστούς. Πρωτοπεριγράφτηκε το 1922 από τους Leri και Joanny (1). Σε αντίθεση με άλλες κληρονομικές οστεοσκληρυντικές δυσπλασίες όπως είναι η οστεοπέτρωση και η οστεοποικίλωση, η μελορεόστωση δεν κληρονομείται και στην πλειονότητα των περιπτώσεων εμφανίζεται σποραδικά (2). Η συχνότητα της νόσου υπολογίζεται περίπου σε 1/1.000.000 (3).
Η μελορεόστωση παρουσιάζεται ως ασυμπτωματική νόσος στην αρχή με βραδεία χρόνια πορεία, που χαρακτηρίζεται από εξάρσεις και υφέσεις συμπτωμάτων. Η νόσος μπορεί να διαγνωστεί σε οποιαδήποτε ηλικία αλλά συνηθέστερα διαδιγνώσκεται στην παιδική ή στη εφηβική ηλικία (4). Περίπου το 50% των περιπτώσεων διαγιγνώσκονται περίπου στην ηλικία των 20 ετών και η νόσος παρουσιάζει παρόμοια κατανομή και στα δύο φύλα.
Οποιοδήποτε οστό του σκελετού μπορεί να προσβληθεί, αν και συχνότερα προσβάλλονται τα μακρά οστά των κάτω ακρων. Η προσβολή μπορεί να είναι μονοοστική ή πολυοστική, τις περισσότερες φορές περιορίζεται στο ένα ισχίο, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις η προσβολή μπορεί να είναι αμφοτερόπλευρη (1). Σπάνια υπάρχει προσβολή του αξονικού σκελετού, και ως επί το πλείστον η νόσος αφορά στον περιφερικό σκελετό και κυρίως όπως ήδη ειπώθηκε στα κάτω άκρα (5). Τα μακρά οστά είναι αυτά που προσβάλλονται κλασικά στη μελορεόστωση. Τα κάτω άκρα επηρεάζονται συχνότερα σε σχέση με τα άνω άκρα. Πολύ σπάνια έχει παρατηρηθεί προσβολή του κρανίου και του αξονικού σκελετού (6, 7).
Η πορεία της νόσου είναι χρόνια, μπορεί να παραμένει ασυμπτωματική για πολλά χρόνια και και προοδευτικά εμφανίζονται συμπτώματα τα οποία διαλειπόντος, άλλωτε είναι έκδηλα και άλλωτε σε ύφεση. Τα συμπτώματα εμφανίζονται κυρίως στην εφηβική ζωή και εξελλίσσονται προοδευτικά στην ενήλικη ζωή (8, 9). Επιπλέον, επειδή οι βλάβες της μελορεόστωσης επεκτείνονται και στους πέριξ μαλακούς ιστούς και στους γύρω συνδέσμους, μπορεί να αναπτυχθούν επιπλοκές λόγω συμπιεστικών φαινομένων όπως και οστικές παραμορφώσεις. Τέλος, η νόσος έχει σχετιστεί με αγγειακές δυσπλασίες και εκδηλώσεις από τα περιφερικά νεύρα, όπως και με κακοήθειες, όπως είναι το οστεοσάρκωμα και η κακοήθης ινώδης δυσπλασία (10-14), ενώ έχει περιγραφεί και ο κίνδυνος κακοήθους εξαλλαγής (15).
Τα συνηθέστερα συμπτώματα περιλαμβάνουν πόνο σε οστό ή άρθρωση, δυσκαμψία και περιορισμό στην κίνηση των αρθρώσεων. Ο οστικός πόνος είναι πιο έντονος όταν υπάρχει περιοστική προσβολή του οστού. Διαταραχή στο μήκος του κάτω άκρου μπορεί να προκύψει όταν η βλάβη προσβάλλει την επίφυση του οστού. Η συμμετοχή των μαλακών ιστών μπορεί να εκδηλώνεται σαν υποδόρια ίνωση, σαν ερύθημα, σαν ραβδώσεις που προσομοιάζουν τις βλάβες του σκληροδέρματος, έκτοπος σχηματισμός οστίτη ιστού, οίδημα, λεμφαγγειεκτασίες ή διαταραχές στα τριχοειδή (16-19).
Όσο αφορά την ακτινολογική εικόνα των βλαβών, παρατηρούνται χαρακτηριστικά σκληρυντικές βλάβες στο περιόστεο και στο ενδόστεο ενός ή περισσότερων οστών. Υπάρχει χαρακτηριστική πάχυνση του φλοιώδους οστού, λόγω περιοστικής πάχυνσης, που δημιουργεί την χαρακτηριστική ακτινολογική εικόνα του κεριού που λιώνει (20). Εκτός από την παραπάνω ακτινολογική εικόνα ο Freyschmidt (21), περιέγραψε τρεις επιπλέον ακτινολογικές εικόνες που μπορεί να παρουσιαστούν στην μελορεόστωση. Πρόκειται για βλάβες που προσομοιάζουν με την ακτινολογική εικόνα της οστεοποιούς μυοσίτιδας, οι οποίες περιλαμβάνουν το σχηματισμό έκτοπου οστίτη ιστού στους μαλακούς ιστούς, βλάβες που προσομοιάζουν με την ακτινολογική εικόνα της οστεοπάθειας striata, οι οποίες περιλαμβάνουν το σχηματισμό ευθέων, υπέρπυκνων, οστεοσκληρυντικών ραβδώσεων κοντά στην έσω επιφάνεια του φλοιού σε δύο ή περισσότερα οστά, όπως βλάβες που μοιάζουν με την εικόνα οστεώματος, δηλαδή φέρουν την μορφή σκληρωτικής βλάβης που μπορεί να περιλαμβάνει και το ενδόστεο και να είναι συνήθως μεγέθους 5cm ή και μεγαλύτερη. Σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου μπορεί να παρατηρηθεί και προσβολή της περιοχής του οστού κοντά στο ενδόστεο με επέκταση και κατάληψη της μυελικής κοιλότητας. Τέλος, υπάρχει και η περίπτωση εμφάνισης βλαβών που έχουν μικτή ακτινολογική εικόνα, δηλαδή έναν συνδυασμό των παραπάνω χαρακτηριστικών (21).
Ακτινολογικά, εμφανίζεται ανώμαλη υπερόστωση της περιοστικής και της ενδοοστικής επιφάνειας του οστού, συνήθως των κάτω άκρων, με αυξημένη αιματική ροή, όπως φαίνεται από το σπινθηρογράφημα οστών.
Στην αξονική τομογραφία απεικονίζεται οστική σκλήρυνση, φλοιώδης υπερπλασία με περιοχές αυξημένης πυκνότητας στο φλοιό, καθώς και κατάληψη του χώρου της μυελικής κοιλότητας. Επίσης, μπορεί να φανεί και συμμετοχή των μαλακών ιστών, με ποικίλο βαθμό παρουσίας έκτοπου οστίτη ιστού. Στην μαγνητική τομογραφία οι βλάβες απεικονίζονται σαν χαμηλής έντασης σήμα με σκιαγραφική ενίσχυση, ενώ μπορεί να αναδειχθεί και η ενδεχόμενη διήθηση του μυελού των οστών και ινώδεις αλλοιώσεις στους μαλακούς ιστούς που περιβάλλουν τη βλάβη (22, 23). Τέλος, το σπινθηρογράφημα οστών είναι χρήσιμο στην αξιολόγηση της δραστηριότητας των μεταβολικών νοσημάτων των οστών και έχει κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί στα πλαίσια της διάγνωσης της μελορεόστωσης. Στην περίπτωση της μελορεόστωσης παρατηρείται αυξημένη πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στην περιοχή των βλαβών λόγω της αυξημένης αιματικής ροής και της αυξημένης οστεοβλαστικής δραστηριότητας (24-26).
Τα εργαστηριακά ευρήματα δείχνουν τυπικά φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου, ολικής αλκαλικής φωσφατάσης και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης είναι φυσιολογικά εκτός από την περίπτωση που συμβεί κάταγμα. Επίσης, οι δείκτες οστικού μεταβολισμού, όπως είναι το PΙNP1 και CTx βρίσκονται εντός φυσιολογικών ορίων (4, 21).
Η μικροσκοπική εξέταση δειγμάτων από μελορεόστωση ανέδειξε περιοστική ανάπτυξη οστού με πεπαχυσμένο σπογγώδες οστό και ινώδεις βλάβες στη μυελική κοιλότητα (4, 8, 27). Παρατηρείται περιοστική εναπόθεση οστίτη ιστού, με πάχυνση του φλοιού, πάχυνση του σπογγώδους οστού και αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα. Τα προσβεβλημένα οστά αποτελούνται κυρίως από αβερσιανά συστήματα τα οποία έχουν καταληφθεί από σκληρωτικό, παχυσμένο οστίτη ιστό, ιδίως κοντά στο περιόστεο (17).
Μελέτες ανέδειξαν επίσης, αυξημένη εναπόθεση οστεοειδούς χωρίς επιμετάλλωση, γεγονός το οποίο δείχνει την αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα, ενώ η συνοδός παρουσία αυξημένου αριθμού οστεοκλαστών που επάγουν την οστική απορρόφηση, δείχνει τελικά τον αυξημένο ρυθμό οστικής ανακατασκευής που παρουσιάζουν οι βλάβες της μελορεόστωσης. Τέλος, παρατηρείται αυξημένου βαθμού αγγειογένεση στα προσβεβλημένα οστά (28).
Η διάγνωση της μελορεόστωσης γίνεται ακτινολογικά, αλλά σε μερικές περιπτώσεις προκειμένου να γίνει η οριστική διάγνωση της νόσου μπορεί να χρειαστεί η διενέργεια βιοψίας.
Εκείνο που κάνει ακόμα πιο δύσκολο την κατανόηση της νόσου και την ανεύρεση κατάλληλης θεραπείας είναι ότι δεν υπάρχει γνωστή αιτιοπαθογένεια της νόσου.
Υπάρχουν διάφορες θεωρίες που έχουν προταθεί. Το 1979, ο Murray και ο McCreadie (2), συσχέτισαν την κατανομή των οστικών βλαβών της μελορεόστωσης με τα σκληροτόμια. Ένα σκληροτόμιο ορίζεται ως μία περιοχή που νευρώνεται από ένα μεμονωμένο νωτιαίο αισθητικό νεύρο. Ο Murray και ο McCreadie υπέθεσαν ότι κάποια λοίμωξη τύπου έρπη ζωστήρα ή κάποιος τραυματισμός μπορεί να οδηγήσει σε αναπτυξιακές διαταραχές στη νευρική ακρολοφία κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης και αυτό να σχετίζεται αιτιοπαθογενετικά με τη μελορεόστωση. Το 1994, ο Roger et al (29), παρατήρησαν τη συσχέτιση της μελορεόστωσης με τριχοειδικά αιμαγγειώματα, ινωμάτωση του μεσεντερίου και άλλες καταστάσεις μεσεγχυματικής προέλευσης, δείχνοντας ότι υπάρχει ενδεχόμενο η μελορεόστωση να είναι αποτέλεσμα μεσεγχυματικής διαταραχής που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της εμβρυικής ανάπτυξης.
Το 1995, ο Fryns πρότεινε το μωσαικισμό προκειμένου να εξηγήσει τη σποραδική εμφάνιση της νόσου, την ασύμμετρη προσβολή των οστών, τη συνύπαρξη αγγειακών βλαβών και την προσβολή των πέριξ μαλακών μορίων (30).
Ο Kim et al, πρότειναν ότι ένας άλλος μηχανισμός που μπορεί να οδηγεί στην ανάπτυξη της μελορεόστωσης είναι η μειωμένη έκφραση ανασταλτικών πρωτεινών που εμπλέκονται στη ρύθμιση της λειτουργίας των οστεοβλαστών, όπως είναι ο TGF-β (31).
Μερικοί θεώρησαν ότι μεταλλάξεις που οδηγούν σε απώλεια λειτουργίας του γονιδίου που κωδικοποιεί τη LEMD3 ήταν υπεύθυνες για τη μελορεόστωση. Ωστόσο, άλλες μελέτες αργότερα, ανέδειξαν ότι αυτές οι μεταλλάξεις ευθύνονται για άλλες σκληρυντικού τύπου δυσπλασίες των οστών, όπως περιπτώσεις μελορεόστωσης που συνδυάζονταν με οστεοποικίλωση (32, 33). Η LEMD3 πρωτείνη είναι μία πρωτείνη της εσωτερική μεμβράνης του πυρήνα του κυττάρου που ανταγωνίζεται την Smad πρωτείνη στον σηματοδοτικό καταρράκτη που εμπλέκεται ο TGF-β, η ακτιβίνη και η οστική μορφογενετική πρωτρίνη στην εσωτερική μεμβράνη του πυρήνα του κυττάρου. Η ακριβής αιτιολογία των κλασικών σποραδικών περιπτώσεων μελορεόστωσης παραμένει άγνωστη, με υποθέσεις για μεταλλάξεις στο γονίδιο LEMD3, μεταλλάξεων στο σηματοδοτικό μονοπάτι BMP/TGF-β, πολυγονιδιακών μεταλλάξεων, όπως και μη γενετικών αιτίων.
Επιπλέον, έχει βρεθεί ετερόζυγες ενεργοποιητικές μεταλλάξεις στην MAP2K1, που οδηγούν σε αυξημένο πολλαπλασιασμό ανώριμων οστεοβλαστών, φάνηκε ότι ευθύνονται για το 50% μελορεόστωσης (34). Οι ασθενείς με MAP2K1 μεταλλάξεις εμφανίζουν χαρακτηριστική ακτινολογική εικόνα κεριού που λιώνει, χαρακτηριστικές ερυθηματώδεις βλάβες στο δέρμα, που βρίσκεται πάνω από την οστική βλάβη και μη επιμεταλλωμένο οστεοειδές στην ιστομορφομετρία (35). Το γονίδιο ΜΑΡ2Κ1 κωδικοποιεί την πρωτείνη ΜΕΚ1 πρωτεινική κινάση η οποία επάγει το σηματοδοτικό μονοπάτι RAS/MAPK, το οποίο παίζει βασικό ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Ενδεχομένως, η ανάπτυξη φαρμάκων αναστολέων των ΜΕΚ πρωτεινών να έχει σημαντικό θεραπευτικό ρόλο στο μέλλον, στους ασθενείς αυτούς.
Πρόσφατες μελέτες ανέδειξαν ότι ενεργοποιητικές μεταλλάξεις στο γονίδιο MAP2K1 (Mitogen-Activated Protein Kinase 1) που οδηγούν σε αυξημένο πολλαπλασιασμό ανώριμων οστεοβλαστών, φάνηκε ότι ευθύνονται για το 50% μελορεόστωσης (34). Οι ασθενείς με MAP2K1 μεταλλάξεις εμφανίζουν χαρακτηριστική ακτινολογική εικόνα κεριού που λιώνει, χαρακτηριστικές ερυθηματώδεις βλάβες στο δέρμα, που βρίσκεται πάνω από την οστική βλάβη και μη επιμεταλλωμένο οστεοειδές στην ιστομορφομετρία (35). Το γονίδιο ΜΑΡ2Κ1 κωδικοποιεί την πρωτείνη ΜΕΚ1 πρωτεινική κινάση, η οποία επάγει το σηματοδοτικό μονοπάτι RAS/MAPK, το οποίο παίζει βασικό ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (36). Επιπλέον το TGF-β/SMAD σηματοδοτικό μονοπάτι έχει σχετιστεί αιτιοπαθογενετικά με τη μελορεόστωση, καθώς σχετίζεται με την εμβρυική σκελετική ανάπτυξη, ενώ έχει σχετιστεί και με άλλες παθήσεις όπως είναι το σύνδρομο marfan (37). Τέλος, ο Whyte et al (38), ανέδειξε ότι η μελορεόστωση μπορεί να είναι αποτέλεσμα μωσαικισμού.
Όσο αφορά τη θεραπεία, δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες για την αντιμετώπιση της μελορεόστωσης. Λαμβάνοντας υπόψη την καλοήθη φύση της νόσου και την παρουσία ή όχι συμπτωμάτων, σε αρκετές περιπτώσεις η αντιμετώπιση της νόσου είναι συντηρητική.
Αρχικά, η θεραπεία στοχεύει στη συμπτωματική ανακούφιση από τον πόνο με τη χρήση ΜΣΑΦ, αναλγητικών και φυσικοθεραπείας. Στην περίπτωση που ο πόνος είναι νευροπαθητικός λόγω της συμπίεσης/παγίδευσης κάποιου νεύρου η διαχείριση μπορεί να περιλαμβάνει εκτός από τη χρήση αναλγητικών, επεμβάσεις απελευθέρωσης του νεύρου ή ενέσιμες θεραπείες στο περινεύριο κα. (39).
Τα διφωσφονικά φάρμακα, έχουν κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί για την ανακούφιση από τον πόνο σε παθήσεις που χαρακτηρίζονται από αυξημένο ρυθμό οστικής ανακατασκευής, όπως είναι η μελορεόστωση (40, 41). Ο Slimani et al και ο Hollick R.J. ανέφεραν ανακούφιση από τον πόνο με τη χρήση ζολενδρονικού (41). Επίσης, κλινική βελτίωση των συμπτωμάτων έχει παρουσιαστεί σε ασθενή με μονοεστιακή εντόπιση της νόσου μετά τη χρήση ντενοσουμάμπης (42).
Η χειρουργική θεραπεία έχει σκοπό την ύφεση των επιπλοκών της νόσου και την επαναφορά της λειτουργικότητας του άκρου, με εκτομή της βλάβης και οστική ανακατασκευή (27, 43, 44). Θα πρέπει ωστόσο να αναφερθεί ότι η χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου εφαρμόζεται σε περιπτώσεις όπου υπάρχει πραγματικά ανάγκη, καθώς η επούλωση είναι αρκετά δύσκολη, ενώ πάντα υπάρχει στο νου και ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου.
Οι ασθενείς με μελορεόστωση χρειάζονται συστηματική αντιμετώπιση από ομάδα ειδικών στους οποίους περιλαμβάνονται ορθοπαιδικοί, φυσικοθεραπευτές, ιατροί φυσικής αποκατάστασης καθώς και ειδικοί στη διαχείριση του πόνου.
Σαφώς μελέτες χρειάζονται να γίνουν προκειμένου να προσδιοριστούν γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες που σχετίζονται με την εμφάνιση της νόσου. Μία τέτοια γνώση θα βοηθούσε σημαντικά στην κατανόηση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας της νόσου και στην ανάπτυξη της κατάλληλης θεραπευτικής στρατηγικής.
18. ΣΥΝΔΡΟΜΟ MARFAN
Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ και η κα Έφη Καρλάφτη, Ειδ. Ενδοκρινολογίας
Το σύνδρομο Marfan είναι μία κληρονομούμενη με τον αυτοσωμικό επικρατή χαρακτήρα νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από διαταραχή του συνδετικού ιστού με εμφανείς εκδηλώσεις από το σκελετό, το καρδιαγγειακό σύστημα και τους οφθαλμούς, ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων που συμβαίνουν στο γονίδιο FBN1, γονίδιο που κωδικοποιεί τη φιμπριλλίνη-1, δομικό συστατικό της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας.
Με την ανακάλυψη του γονιδίου FBN1 και την αναγνώριση μεταλλάξεων του, ως αιτιολογία του συνδρόμου, θεσπίστηκαν νέα κριτήρια διαγνωστικά το 1996 (Ghent I). Αυτά τα κριτήρια επικεντρώνονταν στη συμβολή της μοριακής ανάλυσης για τη διάγνωση συγγενών ατόμων που έχουν διαγνωστεί, όπως επίσης και στη διάκριση του συνδρόμου marfan από άλλες κληρονομικές καταστάσεις με παρόμοια κλινικά χαρακτηριστικά. Τα κριτήρια Ghent τροποποιήθηκαν το 2010 για να τονιστεί η σημασία της θωρακικής αορτικής νόσου και τα κριτήρια Ghent II είναι αυτά που χρησιμποιούνται πλέον (1). Με τη χρήση των νέων κριτηρίων επανεκτιμήθηκε η συχνότητα της νόσου και υπολογίστηκε σε 6.5 ανά 100000. Ένα θέμα με τη χρήση αυτών των κριτηρίων είναι ότι σε αυτή τη συχνότητα της νόσου υπολογίζονται και άλλες καταστάσεις, με μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια οι οποίες οδηγούν σε κληρονομική θωρακική αορτική νόσο (2, 3).
Το 1990, προσδιορίστηκαν οι παθογόνες μεταλλάξεις στο γονίδιο FBN1, το γονίδιο που κωδικοποιεί τη φιμπριλλίνη-1, γλυκοπρωτείνη της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (4-7). Περίπου 25% των μεταλλάξεων συμβαίνουν de novo (8). Μωσαικισμός, δηλαδή περιπτώσεις όπου οι ασυμπτωματικοί γονείς φέρουν μετάλλαξη σε κάποια από τα γενετικά τους κύτταρα, και μπορούν να δώσουν γένεση σε νοσούντα παιδιά συμβαίνει σπάνια αλλά έχει περιγραφεί (9). Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο FBN1 που σχετίζονται με τη νόσο οδηγούν σε μειωμένα επίπεδα φιμπριλλίνης 1. Η φιμπριλλίνη-1 είναι μία δομική πρωτείνη της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας η οποία πολυμερίζεται για να δημιουργήσει δομές που λέγονται μικροινίδια. Τα μικροινιδία αποκτούν μία αρχιτεκτονική εξειδικευμένη για τον εκάστοτε ιστό, εξασφαλίζοντας δύναμη και σταθερότητα. Τέλος, κάποια μικροινίδια μπορεί να συνδέονται στενά με ίνες ελαστίνης. Άλλες πρωτείνες που συνδέονται με μικροινίδια φιμπριλλίνης είναι οι TGF-β binding proteins (LTBPs) (10) και ο ρόλος των τελευταίων είναι να ρυθμίζουν την έκφραση και τη δραστηριότητα TGF-β. Τα κύτταρα που εκκρίνουν τον TGF-β, τον εκκρίνουν σε μία διμερή μορφή που περιλαβάνει το προπεπτίδιο του TGF-β (LAP latency-associated peptide) και τη μία από τις τρεις TGF-β binding proteins (LTBPs). Στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία η LTBP συνδέεται με τη φιμπριλλίνη 1, και ακολούθως απελευθερώνεται ο ενεργός TGF-β.
Περίπου 1 στα 5 άτομα με διαγνωσμένο σύνδρομο δεν έχουν γονέα που νοσεί. Η κλινική εικόνα μάλιστα αυτών των σποραδικών περιπτώσεων φαίνεται να είναι πιο σοβαρή σε σχέση με τις κληρονομούμενες μορφές (11). Επιπλέον, υπάρχει περίπτωση σε άτομα με κλινικά χαρακτηριστικά συνδρόμου marfan να μην ανευρεθούν μεταλλάξεις στο γονίδιο της FBN1, δείχνοντας ότι μπορεί να υπάρχει γενετική ετερογένεια του συδρόμου (12). Σε αυτές τις περιπτώσεις έχουν ανιχνευθεί μεταλλάξεις στο TGFBR2 (transforming growth factor receptor 2) και ταξινομήθηκαν σαν σύνδρομο Marfan 2 (13). Τα παιδιά με μεταλλάξεις στο TGFBR2 ή TGFBR1 φαίνεται να έχουν επιπλέον κλινικά χαρακτηριστικά όπως είναι η κρανιοσυνόστωση (γενετικό έλλειμμα στο οποίο τα οστά του κρανίου συνοστεόνονται νωρίτερα από το φυσιολογικό), καθυστερημένη ανάπτυξη, και κίνδυνος ανάπτυξης ανευρυσμάτων και σε άλλες αρτηρίες (14)
Οι συνήθεις εκδηλώσεις της νόσου είναι τα αορτικά ανευρύσματα, διαχωρισμός αορτής, υπερανάπτυξη των μακρών οστών και εκτοπία φακού των οφθαλμών. Το σύνδρομο Marfan έχει ποικιλία στον κλινικό φαινότυπο μέσα στην οικογένεια.
Η αορτή είναι μία ελαστική δομή που έχει σχεδιαστεί για να αντέχει τις μηχανικές φορτίσεις από την παλμική ώθηση του αίματος από την καρδιά προς την περιφέρεια. Ο μέσος χιτώνας της αποτελείται από πάνω από 50 στρώσεις από ελαστίνη και λεία μυικά κύτταρα που προσφέρουν ελαστικότητα και αντοχή στο αορτικό τοίχωμα (15). Στους πάσχοντες από σύνδρομο Marfan παρατηρείται αποδόμηση και απώλεια των ελαστικών ινών, μείωση του αριθμού των λείων μυικών κυττάρων και αύξηση της εναπόθεσης πρωτεογλυκανών (16). Επιπλέον, η φιμπριλλίνη-1 αποτελεί δομικό συστατικό των μικροινιδίων που συνδέονται με ελάσματα ελαστίνης που βρίσκονται στην επιφάνεια των λείων μυικών κυττάρων. Υποδοχείς ιντεγκρίνης μέσα σε αυτά τα ελάσματα ελαστίνης συνδεόνται με την ακτίνη και τη μυοσίνη, οι οποίες αποτελούν βασικά δομικά συστατικά των λείων μυικών κυττάρων επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο την αλληλεπίδραση μεταξύ των ινιδίων ελαστίνης και των λείων μυικών κυττάρων στις υποκείμενες μηχανικές φορτίσεις. Μεταλλάξεις στο FBN1 γονίδιο έχουν σαν αποτέλεσμα μείωση στη σύνθεση ή στην έκκριση φιμπριλλίνης από τα λείμα μυικά κύτταρα και άλλα κύτταρα ή διαταράσσουν τον πολυμερισμό της πρωτείνης κατά το σχηματισμό των μικροινιδίων, διαταράσσοντας με αυτόν τον τρόπο τη σύνδεση μεταξύ των μικροινιδίων με τις ίνες ελαστίνης και με τα λεία μυικά κύτταρα (4, 7).
Το πιο συχνό σύμβαμα που σχετίζεται με το σύνδρομο marfan είναι η διάταση της αορτικής ρίζας. Στην πλειονότητα των ασθενών αρχικά αναπτύσσεται ασυμπτωματική διόγκωση, η οποια προοδευτικά μεγεθύνεται οδηγώντας στη δημιουργία ανευρύσματος. Το αορτικό ανεύρυσμα όσο μεγαλώνει, αυξάνει τον κίνδυνο εξέλιξης σε αορτικό διαχωρισμό, μία κατάσταση απειλητική για τη ζωή (17, 18). Η μέτρηση της διαμέτρου της αορτικής ρίζας πρέπει να αξιολογείται πάντα σε σχέση με την ηλικία, το φύλο, το ύψος και το βάρος (19). Ο ρυθμός αύξησης της αορτής στο γενικό πληθυσμό είναι 0,1mm το χρόνο (20). Αντίθετα στους πάσχοντες από σύνδρoμο marfan ο ρυθμός ανάπτυξης είναι 0.3-0.7mm το χρόνο (21-24) και στα πάσχοντα παιδιά 0.5-0.8mm το χρόνο (25, 26).
Διάταση της ανιούσας αορτής μπορεί να υπάρξει σε ασθενείς μαζί με διάταση της αορτικής ρίζας και μάλιστα οι ασθενείς αυτοί έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για την ανάπτυξη αορτικού διαχωρισμού. Από την άλλη ανευρύσματα που περιλαμβάνουν την κατιούσα θωρακική αορτή και την κοιλιακή αορτή είναι σπάνια (27, 28).
Η μέγιστη διάμετρος της ανιούσας αορτής είναι αυτή που χρησιμοποιείται, ανεξάρτητα από το αν εντοπίζεται στην αορτική ρίζα ή στο κύριο σώμα της αορτής για τον καθορισμό της απόφασης για προφυλακτική χειρουργική θεραπεία, με σκοπό την αποφυγή ανάπτυξης ενός τύπου Α αορτικού διαχωρισμού.
Ο τύπος Α αορτικός διαχωρισμός ξεκινάει με μία ρήξη στο έσω τοίχωμα του αγγείου οπότε το αίμα εισέρχεται μέσα στο αγγειακό τοίχωμα και εκτείνεται στο μέσο χιτώνα οδηγώντας στη δημιουργία ενός ψευδοαυλού μέσα στο αορτικό τοίχωμα. Στις πιο πολλές περιπτώσεις ο διαχωρισμός αυτός επεκτείνεται περιφερικά προς την ανιούσα και την κατιούσα αορτή. Εναλλακτικά το αίμα μπορεί να κατευθυνθεί κεντρικά και να οδηγηθεί προς το περικάρδιο οδηγώντας σε αιφνίδιο θάνατο λόγω καρδιακού επιπωματισμού (29).
Εκτός από διαγνωστικούς σκοπούς, ο βαθμός διάτασης της αορτικής ρίζας έχει και προγνωστικό ρόλο για την εκτίμηση του κινδύνου ανάπτυξης αορτικού διαχωρισμού (30). Η διάμετρος της αορτικής ρίζας είναι το βασικό κριτήριο που αξιολογείται για τη διενέργεια προφυλακτικής χειρουργικής θεραπείας (31, 32). Εκτός από τη διάμετρο της αορτικής ρίζας, άλλα κριτήρια που αξιολογούνται για το ενδεχόμενο προφυλακτικής χειρουργικής θεραπείας είναι ο ρυθμός διάτασης της αορτής, το θετικό οικογενειακό ιστορικό αορτικού διαχωρισμού, και ο βαθμός ανεπάρκειας της αορτικής βαλβίδας, η οποία συνήθως προκύπτει όταν η διάμετρος της αορτικής ρίζας ξεπεράσει τα 5cm.
Επιπλέον, τα άτομα με σύνδρομο marfan μπορεί να είναι σε κίνδυνο για διαχωρισμό που ξεκινάνε από άλλα σημεία της αορτής, όπως κοντά στην αριστερή υποκλείδια αρτηρία και να επεκτείνονται προς την κατιούσα αορτή (τύπου Β διαχωρισμός). Αυτοί οι διαχωρισμοί σπάνια προκαλούν αιφνίδιο θάνατο. Ωστόσο, επιπλοκές που μπορεί να χρειαστούν χειρουργική αντιμετώπιση μπορεί να εμφανιστούν στον τύπο Β διαχωρισμό, όπως μπορεί να συμβεί στην περίπτωση της υποάρδευσης σπονδυλικών αρτηριών, οδηγώντας σε πάρεση και παραπληγία και στην περίπτωση υποάρδευσης των σπλαχνικών αγγείων οδηγώντας σε κοιλιακό άλγος. Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη τύπου Β διαχωρισμών είναι η προηγηθείσα προφυλακτική χειρουργική θεραπεία στη ρίζα ή στην ανιούσα αορτή, διάμετρος κατιούσας αορτής >27mm και η διάταση πνευμονικής αρτηρίας. Καθώς οι τύπου Β διαχωρισμοί μπορεί να συμβούν και σε ασθενείς με φυσιολογική διάμετρο αορτικής ρίζας ή μετά από προφυλακτική χειρουργική θεραπεία λόγω διάτασης αορτικής ρίζας, πρέπει να δίνονται κατάλληλες συστάσεις στους ασθενείς, όπως είναι η αποφυγή άσκησης με χρήση βαρών (33).
Το σύνδρομο Marfan σχετίζεται επίσης με εκδηλώσεις από την καρδιά. Με τη διάταση της αορτικής ρίζας μπορεί να προκληθεί ανεπάρκεια και παλινδρόμηση αίματος διαμέσου της αορτικής βαλβίδας. Μάλιστα σε μελέτη σε παιδιά ηλικίας <18 ετών η παρουσία ανεπάρκειας αορτικής βαλβίδας αποτελούσε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την επιδείωνωση διάτασης της αορτικής ρίζας και της εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων (25), και για αυτό η παρουσία ανεπάρκειας αορτικής βαλβίδας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την εφαρμογή προφυλακτικής χειρουργικής θεραπείας (34).
Πρόπτωση και ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας μπορεί επίσης να εμφανιστούν σε πάσχοντες από σύνδρομο marfan. Η συχνότητα πρόπτωσης φτάνει το 40-68% σε σχέση με 1-2% που είναι στο γενικό πληθυσμό (35, 36) και μάλιστα φαίνεται ότι παρουσιάζεται συχνότερα στα θήλεα από ότι στα άρρενα (37).
Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι αιτία θανάτου στο 5-30% των ασθενών με σύνδρομο marfan (38, 39). Συνήθως αυτή είναι αποτέλεσμα βαλβιδικής και μυοκαρδιακής ανεπάρκειας. Ήπια καρδιομυοπάθεια μπορεί να εμφανιστεί σε άτομα με σύνδρομο marfan και συνήθως δεν εξελίσσεται με την πάροδο του χρόνου αλλά από την άλλη μπορεί να επιδεινώσει συνυπάρχουσες διαταραχές όπως είναι η βαλβιδική ανεπάρκεια (40, 41). Μερικές μελέτες έχουν αναφέρει την ανάγκη μεταμόσχευσης καρδιάς για την αντιμετώπιση τελικού σταδίου καρδιακής ανεπάρκειας στους ασθενείς αυτούς (41, 42).
Τέλος, παιδιά και ενήλικες με σύνδρομο marfan έχουν μία προδιάθεση για την εμφάνιση υπερκοιλιακών και κοιλιακών αρρυθμιών, που δεν σχετίζονται πάντα με την παρουσία βαλβιδικών διαταραχών (43, 44). Μελέτες αναφέρουν θανατηφόρες αρρυθμίες σε ποσοστό 7-9% των ασθενών και σε 4% καρδιακή ανακοπή. Πιθανόν αυτές οι αρρυθμίες να σχετίζονται με την υποκείμενη μυοκαρδιακή δυσλειτουργία που έχει διαπιστωθεί στους ασθενείς με σύνδρομο marfan.(44-46)
Οι σοβαρές σκελετικές ανωμαλίες που εμφανίζονται στα άτομα με σύνδρομο marfan, αναδεικνύουν το σημαντικό ρόλο που έχει η φιμπριλλίνη-1 και τα μικροινίδια της στον οστικό σχηματισμό και την οστική λειτουργία, παρά το γεγονός ότι δεν αποτελεί το δομικό συστατικό που βρίσκεται σε αφθονία στην οστική εξωκυττάρια θεμέλια ουσία. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η επαγωγή της ανάπτυξης των μακρών οστών, η οποία οδηγεί σε επιμήκυνση των δακτύλων με τη δημιουργία αραχνοδακτυλίας και των κάτω άκρων οδηγώντας σε δυσανάλογα ψηλό ανάστημα και δυσανάλογα μακρά χέρια και πόδια. (47). Επίσης, η χαλάρωση των συνδέσμων που εμφανίζεται στους πάσχοντες, οδηγεί σε υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, ιδίως στα δάκτυλα, στους ώμους, τα γόνατα, τους αγκώνες και τη σπονδυλική στήλη, οδηγώντας σε σκολίωση και πτώση της ποδικής καμάρας. Επιπλέον, προοδευτική εκφύλιση των οστών, με την εμφάνιση διαταραχής της κοτύλης όπου λόγω αυξημένου βάθους της υπάρχει προβολή της εντός της πυέλου όπως και διεύρυνση του νωτιαίου σάκου, είναι άλλα χαρακτηριστικές σκελετικές ανωμαλίες που μπορεί να εμφανίσουν τα άτομα που πάσχουν από σύνδρομο marfan. Τέλος, πολλοί ασθενείς εμφανίζουν ανωμαλίες στη δομή του στέρνου (προεξοχή ή εσοχή του) και εκφυλιστική αρθρίτιδα σε μικρότερη ηλικία από ότι αυτή εμφανίζεται στο γενικό πληθυσμό (48).
Επιπλέον, η φιμπριλλίνη-1 αποτελεί βασικό δομικό συστατικό του φακού των οφθαλμών, εξασφαλίζοντας τη σωστή του θέση στον οφθαλμό και τη μεταφορά των μηχανικών δυνάμεων από τον ακτινωτό μυ προς το φακό κατά τη σύσπαση του πρώτου (49). Στην περίπτωση του συνδρόμου marfan η διαταραχή στη φιμπριλλίνη μπορεί να οδηγήσει σε εκτοπία του φακού. Περίπου 60% των ασθενών θα αναπτύξουν εκτοπία του φακού κάποια στιγμή στη ζωή τους. Στραβισμός λόγω αμβλυωπίας μπορεί να εμφανιστεί κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής, επειδή η εκτοπία των φακών είναι συνηθως ασύμμετρη οδηγώντας σε κατά προτίμηση χρήση του μη προσβεβλημένου οφθαλμού (50).
Επίσης, φιμπριλλίνη βρίσκεται στην ίριδα, στο σκληρό χιτώνα του οφθαλμού και στο στρώμα του κερατοειδού. H διαταραχή της φιμπριλλίνης στους ασθενείς που πάσχουν από σύνδρομο marfan μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της διαμέτρου του κερατοειδούς, σε μύση λόγω σύσπασης της κόρης και σε υποπλασία της ίριδας (49-52). Επίσης, αρκετά συχνή είναι και η εμφάνιση αστιγματισμού, όπως επίσης και μυωπίας, η οποία αναπτύσσεται σχεδόν 10 χρόνια πριν από τη συνήθη ηλικία του γενικού πληθυσμού (40), Τέλος, γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας και αποκόλληση αμφιβληστροειδούς είναι επιπλοκές που μπορούν να οδηγήσουν σε απώλεια όρασης στους πάσχοντες από σύνδρομο marfan (53).
Καθώς το προσδόκιμο ζωής των ασθενών με σύνδρομο marfan έχει αυξηθεί, εμφανίζονται νέες κλινικές εκδηλώσεις, με την παθογένεση ορισμένων από αυτές να μην έχει γίνει κατανοητή (48). Έχουν περιγραφεί κύστεις σε νεφρούς και ήπαρ, οι οποίες είναι συνήθως ασυμπτωματικές, δε δημιουργούν λειτουργικά προβλήματα και ανιχνεύονται τυχαία σε υπερηχογραφικό έλεγχο αορτής (54). Επίσης, λόγω της ελαστικότητας των στοματοφαρυγγικών δομών και της κάτω γνάθου μπορεί να παρατηρηθεί υπνική άπνοια (55). Τυπικά παρουσιάζεται με ροχαλητό, κόπωση και δυσκολία στη συγκέντρωση. Στις γυναίκες, η χαλαρότητα στην ουρογεννητική περιοχή μπορεί να προκαλέσει ακράτεια. Επίσης, σε πιο μεγάλες ηλικίες έχουν παρουσιαστεί νοσήματα των χοληφόρων, διαφραγματοκήλη, μυοπάθεια, μειωμένη οστική πυκνότητα, ατροφικές ουλές, ημικρανία, πονοκέφαλος, νοητική δυσλειτουργία, σχιζοφρένεια και κατάθλιψη(56).
Τέλος, τα άτομα με σύνδρομο marfan αναπτύσσουν ψυχολογικά προβλήματα που μπορεί να επηρεάσουν τη ζωή και την εργασία τους, τη σχέση τους με τους συγγενείς, τους φίλους και τους συναδέλφους (57-59). Ωστόσο, δεν έχει προταθεί κάποια επίσημη διαχείριση των προβλημάτων αυτών, αν και η ψυχοσυμβουλευτική φαίνεται να βοηθάει (60).
Για να τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου κλινικά απαιτούνται ορισμένα κλινικά χαρακτηριστικά (61). Η βάση των διαγνωστικών κριτηρτίων Ghent II, στηρίζεται στην αξιολόγηση ύπαρξης συστηματικών κλινικών εκδηλώσεων του συνδρόμου, μαζί με την αξιολόγηση της κατάστασης της θωρακικής αορτής και τον μοριακό έλεγχο του FBN1(1). Συνολικά το σκορ όλων των κλινιικών χαρακτηριστικών που αξιολογούνται είναι 20, χωρίς να περιλαμβάνεται η διάταση της αορτής. Αν το σκορ είναι ίσο ή μεγαλύτερο από 7, και περιλαμβάνονται κλινικά χαρακτηριστικά που είναι συχνά στο σύνδρομο marfan αλλά σπάνια στο γενικό πληθυσμό, όπως είναι η εκτοπία φακού, η διάταση αορτής, το γνωστό οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου marfan, τίθεται η διάγνωση του συνδρόμου, χωρίς να είναι απαραίτητος ο γενετικός έλεγχος για την ανεύρεση μεταλλάξεων στο FBN1 γονίδιο. Παρόλα αυτά ο γενετικός έλεγχος μας εξασφαλίζει ότι τα κλινικά χαρακτηριστικά δεν είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεων σε άλλα γονίδια όπως είναι το TGFBR1 ή TGFBR2.
Η διάγνωση του συνδρόμου marfan πρέπει να κινητοποιεί τον έλεγχο των συγγενών για γενετικο έλεγχο του FBN1 γονιδίου. Εναλλακτικά, υπερηχογραφικός έλεγχος για την παρουσία ανευρυσματικής διάτασης στην αορτή και οφθαλμολογική εξέταση για το ενδεχόμενο εκτοπίας φακού καλό είναι να γίνεται
Τέλος, θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι το σύνδρομο marfan επηρεάζει όλες τις εθνικότητες με ποικιλία στον κλινικό φαινότυπο ανάλογα με τα ιδιαίτερα φυλετικά χαρακτηριστικά. Οι σκελετικές εκδηλώσεις έχουν κυρίως περιγραφεί σε Ευρωπαίους ενήλικες και όχι επισταμένα σε άλλες εθνικότητες. Μάλιστα, ισπανοί και κινέζοι ασθενείς έχουν περιγραφεί να μην έχουν σκελετικές εκδηλώσεις παρά την παρουσία οφθαλμικών και αορτικών εκδηλώσεων (62, 63).
Όσο αφορά τη θεραπεία του συνδρόμου, αυτή επικεντρώνεται στη διαχείριση του κινδύνου για εξέλιξη της ανευρυσματικής διάτασης της αορτής και την εμφάνιση αορτικού διαχωρισμού, με την εφαρμογή κατάλληλης προφυλακτικής φαρμακευτικής αγωγής που να επιβραδύνει το ρυθμό εξέλιξης της ανευρυσματικής νόσου και τη χειρουργική θεραπεία όταν η ανευρυσματική διάταση ξεπεράσει τα 5cm. Επίσης, χρειάζεται και συστηματική οφθαλμολογική εξέταση καθώς και αντιμετώπιση των σκελετικών εκδηλώσεων που χαρακτηρίζουν τη νόσο.
Η χρήση αναστολέων β-αδρενεργικών υποδοχέων φαίνεται να έχει ευεργετικές δράσεις στην ανευρυσματική νόσο της αορτής (32). Αυτά τα φάρμακα μειώνουν μειώνουν την ένταση με την οποία το αίμα εξωθείται από την καρδιά στην αορτή και χρησιμοποιούνται για να μειώσουν τον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση. Οι ασθενείς με σύνδρομο marfan φαίνεται να επωφελούνται από αυτά τα φάρμακα με τη μείωση του κινδύνου για εμφάνιση αορτικού διαχωρισμού (64). Επίσης, μία άλλη κατηγορία φαρμάκων που φαίνεται να είναι χρήσιμη στην καθυστέρηση της εξέλιξης της ανερυσματικής διάτασης της αορτής είναι οι ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης οι οποίοι αμπορεί να χρησιμοποιηθούν είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό με τους αναστολείς β-αδρενεργικών υποδοχέων (65). Σαφώς πρέπει να έχουμε κατά νου ότι η αντιμετώπιση της ανευρυσματικής αορτικής νόσου περιλαμβάνει τροποποιήσεις στον τρόπο ζωής. Αεροβική άσκηση μέτριας έντασης είναι σημαντική τόσο για τη φυσική όσο και για την ψυχική υγεία του ατόμου, ενώ συστήνεται η αποφυγή άρσης βαρών και τα σπορ με άμεση σωματική επαφή (21, 25).
Οι συνηθέστερες σκελετικές εκδηλώσεις που μπορεί να χρειαστούν παρέμβαση είναι ανωμαλίες της σπονδυλικής στήλης και του στέρνου. Η εσοχή του στέρνου είναι συχνή και οι συνήθεις ενδείξεις για χειρουργική θεραπεία είναι ο σημαντικός περιορισμός της πνευμονικής κοιλότητας με την εμφάνιση αναπνευστικής δυσχέρειας ή η συμπίεση καρδιαγγειακών δομών (66). Όσο αφορά διαταραχές στη σπονδυλική στήλη, καθώς μία υποκείμενη σκολίωση, κύφωση ή λόρδωση μπορεί να συνεχίσει να εξελίσσεται και μετά την ολοκλήρωση της σκελετικής ανάπτυξης, χειρουργική αντιμετώπιση φαίνεται να χρειάζεται όταν ο βαθμός καμπύλης της διαταραχής ξεπεράσει τις 40 μοίρες (67, 68).
Επιπλέον, οι ασθενείς με σύνδρομο marfan χρειάζονται να υποβάλλονται σε συστηματική οφθαλμολογική εξέταση ετησίως ή πιο συχνά σε περίπτωση που αναπτυχθούν επιπλοκές. Σε περίπτωση εκτοπίας του φακού, υπάρχει το ενδεχόμενο χειρουργικής αντιμετώπισης με την τοποθέτηση τεχνητού φακού. Επίσης, ένα 10% των ασθενών θα αναπτύξει αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, πιθανόν λόγω της επιμήκυνσης του βολβού ως αποτέλεσμα της διαταραχής της φιμπριλλίνης στο σκληρό χιτώνα. Η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς πρέπει να διαγιγνώσκεται εγκαίρως για να γίνεται έγκαιρη διαχείριση με την εφαρμογή laser, υαλοειδεκτομής ή εφαρμογής buckle γύρω από τον οφθαλμό με ποσοστό επιτυχίας πάνω από 85% (69-71). Άλλη μία επιπλοκή από το οφθαλμό είναι η ανάπτυξη γλαυκώματος, που μπορεί να αναπτυχθεί στο 30% των ασθενών και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται εγκαίρως (72).
Τέλος, βασική παράμετρος που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη είναι η επίδραση της νόσου στην ποιότητα ζωής των ασθενών αυτών. Μελέτες έδειξαν ότι οι περισσότεροι ασθενείς είναι επιφυλακτικοί ως προς την απόκτηση απογόνων για τον κίνδυνο κληρονόμησης της νόσου, όπως επίσης και λόγω των καρδιαγγειακών κινδύνων που συνοδεύουν μία εγκυμονούσα με σύνδρομο marfan (73). Επίσης, ο πόνος και ο φυσικός περιορισμός ήταν εκείνα τα στοιχεία που επιδρούσαν αρνητικά στην ποιότητα ζωής τους. Άλλοι ανέφεραν μειωμένη αντοχή, προβλήματα όρασης, διαταραχές ύπνου, καταθλιπτική και αγχώδη διάθεση, οικονομική ανασφάλεια καθώς και αναπνευστικά προβλήματα, προβλήματα για τα οποία οι ασθενείς χρειάζονται την κατάλληλη αντιμετώπιση και υποστήριξη.
Κλείνοντας, το σύνδρομο marfan είναι μία διαταραχή με ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις στις οποίες περιλαμβάνονται και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις. Είναι απαραίτητη η κατάλληλη ενημέρωση των ασθενών όπως και του συγγενικού τους περιβάλλοντος. Χρειάζεται συστηματική παρακολούθηση της πορείας και εξέλιξης της νόσου και όταν χρειαστεί η εφαρμογή της κατάλληλης θεραπείας.
19. ΠΥΚΝΟΔΥΣΟΣΤΩΣΗ Ή ΣΥΝΔΡΟΜΟ TOULOUSE-LAUTREC
Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ και η κα Έφη Καρλάφτη, Ειδ. Ενδοκρινολογίας
Η πυκνόδυσόστωση είναι μία σπάνια κλινική οντότητα που πρωτοπεριγράφτηκε από τους Maroteaux και Lamy το 1962 (1). Εναλλακτικά της πυκνοδυσόστωσης, χρησιμοποιείται ενίοτε και το όνομα σύνδρομο Toulouse-Lautrec, από το όνομα του γάλλου καλλιτέχνη Henri de Toulouse-Lautrec, o οποίος έπασχε από τη νόσο. Το 1996, ανιχνεύχθηκε το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για τη νόσο, δίνοντας τη δυνατότητα για ακριβή διάγνωση, για αναζήτηση πιθανών φορέων της νόσου και μεγαλύτερη κατανόηση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας της. Πρόκειται για μία αυτοσωμική υπολειπόμενη οστεοχονδροδυσπλασία, η οποία συνήθως διαγιγνώσκεται σε νεαρή ηλικία με μία συχνότητα 1.7 ανά ένα εκατομμύριο γεννήσεις, με αναλογία ανδρών/γυναικών 1:1 και το 30% των περιπτώσεων προκύπτουν από γάμους συγγενών εξ αίματος (2).
Η πυκνοδυσόστωση είναι μία νόσος που οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικοποιεί την καθεψίνη Κ. Η καθεψίνη Κ είναι ένα ένζυμο που παράγεται από τις οστεοκλάστες και είναι απαραίτητο στη διαδικασία της οστικής απορρόφησης, και ιδίως στην αποδόμηση του κολλαγόνου τύπου 1, το οποίο αποτελεί το 95% της εξωκυττάριας οστικής θεμέλιας ουσίας. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα διαταραχή στη διαδικασία της οστικής ανακατασκευής, διαδικασία ζωτικής σημασίας για την οστική λειτουργία (3). Τα οστά των πασχόντων από πυκνοδυσόστωση είναι παθολογικά πυκνά και εύθραυστα, ως αποτέλεσμα της διαταραχής της οστικής απορρόφησης (4).
Τα κλινικά χαρακτηριστικά της πυκνοδυσόστωσης είναι το κοντό ανάστημα, τα κατάγματα, μεγάλη κεφαλή με προπέτεια του μετώπου, καθυστέρηση σύγκλεισης των πηγών και των ραφών του κρανίου, προπέτεια οφθαλμών, υποπλασία οστών του προσώπου, μικρογναθία, θολωτή υπερώα, οδοντικές ανωμαλίες, κοντά άνω και κάτω άκρα με κοντόχοντρα δάκτυλα και δυστροφικά νύχια και ανωμαλίες στη σπονδυλική στήλη όπως είναι η σκολίωση, η κύφωση, λόρδωση, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του αναπνευστικού, εργώδης αναπνοή, ροχαλητό και κατάγματα. Τέλος, δεν υπάρχει νοητική υστέρηση, ενώ ο βιοχημικός αιματολογικός έλεγχος (ασβέστιο, φωσφόρος και αλκαλική φωσφατάση) καθώς και η γενική αίματος είναι φυσιολογικά (3, 5).
Το προσδόκιμο ζωής των πασχόντων από πυκνοδυσόστωση είναι αντίστοιχο με αυτό του γενικού πληθυσμού.
Ως προς τα ακτινολογικά ευρήματα διαπιστώνεται κάποιου βαθμού διαπλάτυνση του άπω μηριαίου. Το κρανίο έχει ανοιχτή πρόσθια πηγή και ραφές, με υποπλαστικά, μικρά οστά στο πρόσωπο, και μη πνευμάτωση των παραρρίνιων κόλπων. Οι τελικές φάλαγγες στα άνω άκρα είναι υποπλαστικές, όπως επίσης υπολαστικό μπορεί να είναι και το ακρώμιο της ωμοπλάτης, ενώ επίσης μπορεί να υπάρχουν και διαταραχές στη σπονδυλική στήλη και στο ισχίο. Υπάρχει διάχυτη σκλήρυνση των οστών, με πάχυνση του φλοιού και στενή μυελική κοιλότητα. (1, 6). Επίσης, μπορεί να παρατηρείται βαρηκοια αγωγής και να υπάρχουν και παθολογικά ευρήματα από την οφθαλμολογική εξέταση με πολλαπλά ινώδη στοιχεία εντός του υαλοειδούς σώματος του οφθαλμού.
Ιστολογικά, η εικόνα είναι παρόμοια με την οστεοπέτρωση, αλλά η διαφορά με την τελευταία είναι ότι διατηρείται σε κάποιο βαθμό μυελική κοιλότητα όπως και αβερσειανά συστήματα στο οστό.
Η διάγνωση της πυκνοδυσόστωσης στηρίζεται κυρίως σε κλινικά και ακτινολογικά χαρακτηριστικά, αλλά η επιβεβαίωση της διάγνωσης γίνεται με την ανεύρεση μεταλλάξεων στο γονίδιο της καθεψίνης Κ (2, 7).
Στη διαφορική διάγνωση της πυκνοδυσόστωσης περιλαμβάνονται παθήσεις όπως είναι η οστεοπέτρωση, η ατελής οστεογένεση, η ιδιοπαθής ακρο-οστεόλυση και η κλειδο-κρανιακή δυσόστωση (8).
Στην οστεοπέτρωση η μυελική κοιλότητα είναι απούσα με αποτέλεσμα να υπάρχουν διαταραχές στη σειρά των αιμοποιητικών κυττάρων. Επίσης, μπορεί να υπάρχουν σημεία συμπίεσης κρανιακών νέυρων, όπως είναι παράλυση προσωπικού νεύρου και η κώφωση.
Στην κλειδοκρανιακή δυσόστωση, παρατηρείται καθυστέρηση στη σύγκλειση των ραφών και των πηγών στο κρανίο όπως συμβαίνει και στην πυκνοδυσόστωση αλλά στην περίπτωση αυτή προσβάλλεται και η κλείδα, η οποία στην περίπτωση της πυκνοδυσόστωσης σπάνια προσβάλλεται. Τέλος, η κλειδοκρανιακή δυσόστωση κληρονομείται με τον αυτοσωμικο επικρατή τρόπο, σε αντίθεση με την πυκνοδυσόστωση που κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο (8).
Το ιστορικό καταγμάτων ευθραυστότητας, σε συνδυασμό με άλλα κλινικά χαρακτηριστικά όπως ατρησία ρινικής χοάνης και μπλε χρώμα του σκληρού χιτώνα των οφθαλμών, μας κατευθύνουν προς τη διάγνωση της ατελούς οστεογένεσης.
Τέλος, στην περίπτωση της ιδιοπαθούς ακρο-οστεόλυσης, υπάρχει τυπική κλινική εικόνα, με υπερτελορισμό, εξόφθαλμο και διαταραχή στο σχήμα της μύτης (μύτη με κλίση προς τα επάνω) (4).
Κλείνοντας, θα πρέπει να ααφέρουμε ότι δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για τη νόσο και η αντιμετώπιση είναι υποστηρικτική. Σημαντικό πρόβλημα στους ασθενείς που πάσχουν από πυκνοδυσόστωση είναι τα κατάγματα. Για το λόγο αυτό, συστήνονται προληπτικά μέτρα για τη μείωση του κινδύνου πρόκλησης καταγμάτων, όπως είναι η επιλογή δραστηριοτήτων και άσκησης οι οποίες να είναι ασφαλείς και να μην απαιτούν μεγάλη σωματική επαφή και πρόσκρουση. Τέλος, συστήνεται συστηματική οδοντιατρική παρακολούθηση για την κατάλληλη διαχείριση των υποκείμενων οδοντικών ανωμαλιών (4).
8. Fratzl-Zelman N, Valenta A, Roschger P, Nader A, Gelb BD, Fratzl P, et al. Decreased bone turnover and deterioration of bone structure in two cases of pycnodysostosis. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Apr;89(4):1538-47. PubMed PMID: 15070910. Epub 2004/04/09. eng.
20. ΟΓΚΟΓΕΝΗΣ ΟΣΤΕΟΜΑΛΑΚΙΑ
Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ και η κα Έφη Καρλάφτη, Ειδ. Ενδοκρινολογίας
Η ογκογενής οστεομαλακία είναι μία σπάνια, σποραδική, μη κληρονομούμενη νόσος, η οποία υπολογίζεται ότι έχει μία συχνότητα 1/1000. Επηρεάζει τους άνδρες και τις γυναίκες με την ίδια αναλογία και εκδηλώνεται κατά μέσο όρο γύρω στην ηλικία των 40-50 ετών (1, 2). Ωστόσο, μπορεί να παρουσιαστεί σε ένα μεγάλο εύρος ηλικιών, καθώς έχουν περιγραφεί περιπτώσεις σε παιδιά ηλικίας από 9 μηνών (3-5). Ενώ η νόσος περιγράφτηκε αρκετά νωρίς, το 1959 (6), η υποκείμενη παθοφυσιολογία της νόσου έγινε κατανοητή σχεδόν 40 χρόνια αργότερα (7-9). Η ογκογενής οστεομαλακία οφείλεται σε πολύ μικρούς, βραδέως αναπτυσσόμενους, καλοήθεις, μεσεγχυματικούς όγκους οι οποίοι μπορεί να εντοπίζονται οπουδήποτε στο σώμα, από την κεφαλή μέχρι τα άκρα, σε μαλακούς ιστούς ή στα οστά και οι οποίοι εκκρίνουν τον αυξητικό παράγοντα των ινοβλαστών 23 (FGF23).
Ο FGF23 είναι βασική ρυθμιστική ορμόνη της ομοιοστασίας του φωσφόρου, που δρα με σκοπό να μειώνει τα επίπεδα του φωσφόρου στο αίμα. Φυσιολογικά παράγεται από οστεοβλάστες και οστεοκύτταρα (10), ωστόσο πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει την παραγωγή του και από το μυελό των οστών και ειδικότερα από τα πρόδρομα κύτταρα της ερυθροποιητικής σειράς (11, 12). Η δράση του FGF23 διαμεσολαβείται μέσω της σύνδεσης του με τον αντίστοιχο υποδοχέα του, τον FGFR1 και τον συνυποδοχέα του, α-klotho (13).
Ο FGF23 δρα στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο του νεφρού προκειμένου να μειώσει την έκφραση των συμμεταφορέων φωσφόρου, NaPi-2a και NaPi-2c, οδηγώντας σε μειωμένη επαναρρόφηση φωσφόρου και σε φωσφατουρία (14, 15). Επιπλέον, μειώνει τα επίπεδα της 1,25(ΟΗ)2 βιταμίνης D, μέσω μείωσης της 1α-υδροξυλίωσης της 25(ΟΗ) βιταμίνης D και επαγωγής της 24 και 25 υδροξυλίωσης της (14). Τέλος, τα μειωμένα επίπεδα της 1,25(ΟΗ)2 βιταμίνης D μειώνουν την εντερική απορρόφηση φωσφόρου και ασβεστίου.
Η έκκριση του FGF23 ακολουθεί έναν κλασικό μηχανισμό αρνητικής ανατροφοδότησης. Τα αυξημένα επίπεδα φωσφόρου και 1,25(ΟΗ)2 βιταμίνης D αυξάνουν την έκκριση του FGF23, ενώ η έκκριση του μειώνεται με την υποφωφαταιμία (16). Τέλος, η διαιτητική πρόσληψη φωσφόρου φαίνεται να αυξάνει την έκκριση του FGF23 (17).
Οι ασθενείς με ογκογενή οστεομαλακία παρουσιάζονται με τα τυπικά συμπτώματα της χρόνιας υποφωσφαταιμίας συμπεριλαμβανομένου του οστικού πόνου, της αδυναμίας και των καταγμάτων. Η ατυπία αυτή των συμπτωμάτων καθυστερεί τη διάγνωση σε πολλές περιπτώσεις και συνήθως η διάγνωση της νόσου τίθεται κατά μέσο όρο 2.9 χρόνια μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Παθολογικά κατάγματα σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια ύψους, ενώ μερικοί όγκοι εκδηλώνουν και τοπικά συμπτώματα, όπως όγκοι που εντοπίζονται στη μύτη μπορεί να προκαλέσουν απόφραξη ή/και αιμορραγία. Στην παιδική ηλικία, η νόσος χαρακτηρίζεται συνήθως από ραχιτικού τύπου παραμορφώσεις των κάτω άκρων, καθυστέρηση της ανάπτυξης, εύκολη κόπωση και οστικά άλγη (18, 19).
Αν δεν έχουν προσδιοριστεί τα επίπεδα φωσφόρου, πολλές φορές οι ασθενείς διαγιγνώσκονται εσφαλμένα με ρευματολογικές, μυοσκελετικές ή ψυχιατρικές διαταραχές. Σπονδυλαρθρίτιδα, κήλη μεσοσπονδυλίου δίσκου και οστεοπόρωση είναι οι συνηθέστερες διαγνώσεις.
Από τη στιγμή που τίθεται η υποψία της νόσου, χρειάζεται να γίνει μέτρηση των επιπέδων του φωσφόρου για τη διαπίστωση των χαμηλών επιπέδων του. Είναι σημαντικό να μετρήσουμε τα επίπεδα φωσφόρου τις πρώτες πρωινές ώρες νηστικοί καθώς ο φωσφόρος ακολουθεί κικάρδιο ρυθμό και τα επίπεδα του μπορεί να αυξηθούν με την πρόσληψη τροφής. Είναι σημαντικό στην περίπτωση των παιδιών να χρησιμοποιούνται τα αντίστοιχα όρια αναφοράς των επιπέδων φωσφόρου του παιδιατρικού πληθυσμού. Το επόμενο βήμα είναι να διαπιστωθεί η αυξημένη αποβολή φωσφόρου στα ούρα. Μη φυσιολογικές νεφρικές απώλειες φωσφόρου μπορούν να διαπιστωθούν μέσω υπολογισμού του λόγου της μέγιστης νεφρικής επαναρρόφησης φωσφόρου/GFR. Ο υπολογισμός του λόγου της μέγιστης νεφρικής επαναρρόφησης φωσφόρου/GFR γίνεται σε κατάσταση νηστείας με τη βοήθεια ειδικών προγραμμάτων υπολογισμού. Στην ογκογενή οστεομαλακία ο παραπάνω λόγος είναι μειωμένος (20). Η τυπική βιοχημική εικόνα της ογκογενούς οστεομαλακίας περιλαμβάνει φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου και παραθορμόνης, χαμηλά επίπεδα 1,25 (ΟΗ)2 βιταμίνης D λόγω των αυξημένων επιπέδων του FGF23 και αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης (21). Σε μερικές περιπτώσεις τα επίπεδα PTH μπορεί να είναι αυξημένα δευτεροπαθώς λόγω των χαμηλών επιπέδων της 1,25 (ΟΗ)2 βιταμίνης D (22). Τα επίπεδα του FGF23 τα οποία θα έπρεπε φυσιολογικά να είναι μειωμένα στα πλαίσια της υποφωσφαταιμίας, στην περίπτωση της ογκογενούς οστεομαλακίας είναι αυξημένα.
Παράλληλα με την υποφωσφαταιμία και τη νεφρική απώλεια φωσφόρου, πρέπει να μετρούνται τα επίπεδα ασβεστίου, 1,25 (ΟΗ)2 βιταμίνης D , 25(ΟΗ) βιταμίνης D, PTH, FGF23 και αλκαλική φωσφατάση. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D, με ή χωρίς ανεπάρκεια ασβεστίου και ακολούθως ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, είναι τα συχνότερα αίτια υποφωσφαταιμίας (23). Αυτό τονίζει τη σημασία της διόρθωσης τυχόν ανεπάρκειας βιταμίνης D, πριν την περαιτέρω διερεύνηση μίας υποφωσφαταιμίας. Η μέτρηση του FGF23 γίνεται με δύο τρόπους. Υπάρχει η μέθοδος που μετράει το C-καρβοξυτελικό άκρο του FGF23, που σημαίνει ότι δεν μπορεί να διακρίνει το ανενεργό μόριο από το πλήρες, ενεργό μόριο του FGF23 και υπάρχει και η δυνατότητα μέτρησης του πλήρους μορίου του FGF23(24). Στα πλαίσια υποφωσφαταιμίας, επίπεδα FGF23 πάνω από 30 pg/ml αποτελεί ένα ασφαλές όριο για τη διάγνωση της διαμεσολαβούμενης από FGF23 υποφωσφαταιμίας (25). Από την άλλη, τα χαμηλά επίπεδα FGF23 σε συνδυασμό με την αυξημένη νεφρική απώλεια φωφόρου, κατευθύνουν προς άλλες αιτίες απώλειας του φωσφόρου.
Τέλος, θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι υπάρχουν και άλλα επίκτητα αίτια που μπορεί να οδηγήσουν σε υποφωσφαταιμία, όπως είναι η ενδοφλέβια λήψη σιδήρου, η λήψη ορισμένων χημειοθεραπευτικών παραγόντων, όπως και η χορήγηση φαρμάκων που μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία των νεφρικών σωληναρίων όπως είναι η τενοβοφίρη κα. και αυτό αναδεικνύει τη σημασία που έχει η λήψη ενός σωστού ιατρικού ιστορικού.
Ιστορικά, οι σχετιζόμενοι με την ογκογενή οστεομαλακία όγκοι έχουν μία ποικιλία ιστολογικών χαρακτηριστικών και μπορεί να παρουσιάζουν χαρακτηριστικά αιμαγγειώματος, ινομυοματώδους όγκου κα. (9, 26). Οι όγκοι αυτοί ως επί το πλείστον είναι καλής διαφοροποίησης με χαμηλή μιτωτική δραστηριότητα. Ωστόσο, θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι ακόμα και οι καλοήθεις όγκοι δεν έχουν κάψα και αρκετά συχνά επεκτείνονται στους γύρω ιστούς (27), γεγονός το οποίο επισημαίνει την αναγκαιότητα της ευρείας εκτομής της βλάβης για να εξασφαλιστεί η αφαίρεση της επί υγιών ορίων. Παρά το γεγονός ότι η πλειονότητα αυτών των όγκων είναι καλοήθεις, έχουν υπάρξει και περιπτώσεις κακοήθους διαφοροποίησης και μεταστάσεων (28-31). Σε αυτές τις περιπτώσεις, ιστολογικά παρατηρείται μειωμένη κυτταρική διαφοροποίηση, νεκρωτικές εστίες και αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα.
Σε σπάνιες περιπτώσεις η διαμεσολαβούμενη από FGF23 ογκογενής οστεομαλακία μπορεί να εμφανίζεται στα πλαίσια ύπαρξης ενός συμπαγούς ή αιματολογικού όγκου, όπως είναι ο καρκίνος του προστάτη, του μαστού, ο μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα, ο καρκίνος ωοθηκών, νεφρού, η λευχαιμία και το λέμφωμα Hodgkin. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων οι όγκοι αυτοί είναι συμπτωματικοί και δεν υπάρχει δυσκολία στον εντοπισμό τους (32, 33). Τέλος, έχει πρόσφατα περιγραφεί και η περίπτωση ογκογενούς οστεομαλακίας μη νεοπλασματικής προέλευσης, σε παιδιά με ατρησία χοληφόρων, η οποία αντιμετωπίστηκε με μεταμόσχευση ήπατος (34).
Παρά το γεγονός ότι η εκτομή του όγκου είναι εκείνη η οποία λειτουργεί θεραπευτικά, η ανίχνευση αυτών των μικρών σε μέγεθος όγκων είναι πολλές φορές αρκετά δύσκολη και για αυτό το λόγο απαιτείται μία συστηματική προσέγγιση των ασθενών. Απαιτείται λήψη λεπτομερούς ιστορικού, φυσικής εξέτασης, ακολούθως λειτουργική απεικόνιση και επιβεβαίωση της παρουσίας της βλάβης με ανατομική απεικόνιση.
Ο εντοπισμός του όγκου είναι το επόμενο στάδιο στην προσέγγιση του ασθενούς με ογκογενή οστεομαλακία. Αυτό μπορεί να είναι αρκετά δύσκολο, αφού αυτοί οι όγκοι μπορεί να είναι αρκετά μικροί σε μέγεθος, αναπτύσσονται με βραδύ ρυθμό και μπορεί να εντοπίζονται οπουδήποτε στο σώμα, από το κεφάλι μέχρι και τα πόδια, σε μαλακούς ιστούς ή οστά. Περιστασιακά οι όγκοι μπορεί να ανιχνευθούν από τη λεπτομερή φυσική εξέταση του ασθενούς, η οποία περιλαμβάνει και την εξέταση του στοματικού βλεννογόνου, όπου μπορεί να εντοπιστεί ο όγκος. Αν με τη φυσική εξέταση δεν μπορεί να γίνει αντιληπτή η ύπαρξη κάποιας μάζας, ακολουθεί η λειτουργική και ανατομική απεικόνιση. Ελαφρά συχνότερα, οι όγκοι ανιχνεύονται στα οστά σε σχέση με τους μαλακούς ιστούς και κυρίως στα κρανιοπροσωπικά οστά και στα άκρα (20, 35).
Όσο αφορά τη λειτουργική απεικόνιση ποικίλα φαρμακευτικά σκευάσματα έχουν κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί. Συνηθέστερες λειτουργικές απεικονίσεις που έχουν χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς είναι το 68Ga-DOTA-PET/CT, το τεχνήτιο 99m οκτρεοτίδη SPECT, το Indium 111 pentetreotide (OctreoScan) και το 18FDG PET/CT (20). Τόσο το 68Ga-DOTA-PET/CT όσο και το τεχνήτιο 99m οκτρεοτίδη SPECT χρησιμοποιούν ανάλογα σωματοστατίνης, που βοηθούν στην ανίχνευση των όγκων, καθώς πολύ συχνά αυτοί οι όγκοι διαθέτουν υποδοχείς σωματοστατίνης (36, 37). Από την άλλη το 18FDG PET/CT ανιχνεύει την υψηλή μεταβολική δραστηριότητα των μεσεγχυματικών όγκων που σχετίζονται με την ογκογενή οστεομαλακία. Ωστόσο, η εξέταση αυτή δεν είναι ειδική καθώς μπορεί να ανιχνεύσει και περιοχές με γενικά αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα που δεν σχετίζονται με μεσεγχυματικούς όγκους, όπως είναι η περίπτωση της επούλωσης καταγμάτων (20).
Όταν ο όγκος ανιχνευθεί με λειτουργικές τεχνικές, ακολουθεί εξέταση για την ανατομική απεικόνιση του όγκου, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει το υπερηχογράφημα, την ακτινογραφία, την αξονική και μαγνητική τομογραφία. Στην περίπτωση που υπάρχουν πολλαπλές ύποπτες περιοχές ή στην περίπτωση που η χειρουργική εκτομή της βλάβης είναι αρκετά δύσκολη ή συνοδεύεται από σημαντικό κίνδυνο επιπλοκών χρειάζεται επιβεβαίωση εντόπισης της βλάβης με λήψη φλεβικού αίματος από την περιοχή για την επιβεβαίωση του αυξημένου λόγου επιπέδων FGF23 από την περιοχή του όγκου προς επίπεδα FGF23 στη γενική κυκλοφορία, με το λόγο >1.6 να είναι διαγνωστικός (38, 39).
Παρά το γεγονός ότι έχει γίνει σημαντική πρόοδος στις απεικονιστικές τεχνικές, σε μερικές περιπτώσεις ο υπεύθυνος όγκος παραμένει μη ανιχνεύσιμος. Στις περιπτώσεις αυτές χρειάζεται συστηματική απεικόνιση κάθε 1-2 χρόνια (20).
Η πλήρης χειρουργική εξαίρεση του όγκου είναι η βασική και οριστική θεραπεία της ογκογενούς οστεομαλακίας. Η πλεινότητα των περιπτώσεων θεραπεύεται με τη χειρουργική εξαίρεση του όγκου και τα επίπεδα του FGF23 επανέρχονται εντός φυσιολογικών ορίων συνήθως μέσα σε μία ώρα από τη χειρουργική επέμβαση (40). Επιπλέον, ομαλοποίηση των επιπέδων του φωσφόρου παρατηρείται ως επί το πλείστον μέσα σε πέντε ημέρες μετά την επέμβαση (21). Από την άλλη μπορεί να χρειαστεί μέχρι και ένα χρόνο από τη χειρουργική επέμβαση για την αλκαλική φωσφατάση να επιστρέψει στα φυσιολογικά επίπεδα (21).
Τοπική υποτροπή της νόσου μπορεί να συμβεί αν η χειρουργική εξαίρεση δεν έχει γίνει εντός υγιών ορίων, με μεγαλύτερη συχνότητα υποτροπών να έχουν οι όγκοι οι οποίοι εντοπίζονται στα οστά και στη σπονδυλική στήλη (41).
Σε περίπτωση ατελώς αφαιρεθέντος όγκου, έχει προταθεί συμπληρωματική ακτινοθεραπεία, χωρίς ωστόσο να υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να υποστηριχθεί μία τέτοια θεραπευτική προσέγγιση (42). Σε αυτές τις περιπτώσεις εναλλακτικές προσεγγίσεις είναι η κατευθυνόμενη κρυοθεραπεία ή η εφαρμογή ραδιοσυχνοτήτων (43).
Παρά το γεγονός ότι είναι σαφές ότι η χειρουργική εκτομή του όγκου είναι θεραπευτική, εξαιτίας του εξαιρετικά μικρού μεγέθους τους, η εντόπιση τους είναι εξαιρετικά δύσκολη, και σε πολλές περιπτώσεις η εντόπιση είναι τέτοια που η χειρουργική αφαίρεση συνοδεύεται από σημαντικές επιπλοκές. Επιπλέον, ενώ στην πλειονότητα των περιπτώσεων η ογκογενής οστεομαλακία είναι αποτέλεσμα ενός μεμονωμένου καλοήθους όγκου, υπάρχουν και περιπτώσεις όπου αυτοί οι όγκοι μπορεί να εξελιχθούν σε κακοήθη μεταστατική νόσο (41).
Φαρμακευτική θεραπεία με τη χορήγηση φωσφόρου σε συνδυασμό με ενεργό βιταμίνη D συστήνεται στις περιπτώσεις που ο όγκος δεν μπορεί να εντοπιστεί ή η πλήρης αφαίρεση του δεν είναι δυνατή. Συστήνεται η χορήγηση συμπληρωμάτων φωσφόρου (15-60 mg/kg/d διαιρεμένο σε 4-6 δόσεις) σε συνδυασμό με καλσιτριόλη ή αλφακαλσιδόλη (15-60 ng/kg/d). Στόχος είναι η αύξηση των επιπέδων του φωσφόρου εντός του φυσιολογικού ορίου για την ηλικία, η ομαλοποίηση των επιπέδων της αλκαλικής φωσφατάσης και η διατήρηση της PTH εντός φυσιολογικών επιπέδων.
Προσοχή χρειάζεται να δείξουμε για την αποφυγή υπερθεραπείας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ασβεστιουρία και για αυτό χρειάζεται τακτικός έλεγχος με συλλογή ούρων 24ώρου για την πρόληψη νεφρασβέστωσης και νεφρολιθίασης, τα οποία αποτελούν συχνή ιατρογενή επιπλοκή της θεραπείας της χρόνιας υποφωσφαταιμίας. Για την παρακολούθηση αυτών των ασθενών χρειάζεται επίσης μέτρηση των επιπέδων ασβεστίου, φωσφόρου, αλκαλικής φωσφατάσης, νεφρικής λειτουργίας και ασβέστιο ούρων κάθε 3-6 μήνες (24).
Επιπλέον, η θεραπεία με κινακαλσέτη, ο οποίος είναι αγωνιστής του υποδοχέα ασβεστίου έχει δείξει ότι μπορεί να βοηθήσει, μειώνοντας τη δράση του FGF23 και οδηγώντας σε αύξηση της επαναρρόφησης φωσφόρου και σε βελτίωση των επιπέδων φωσφόρου, μειώνοντας με αυτόν τον τρόπο τις ανάγκες για χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου και καλσιτριόλης.
Τέλος, νέες καινοτόμες θεραπείες μελετώνται προς εφαρμογή στους ασθενείς αυτούς. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η μπουροσουμάμπη, η οποία είναι μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο στρέφεται εναντίον του FGF23. Ωστόσο, επειδή η μπουροσουμάμπη δεν αναστέλλει την πρόοδο ή την ανάπτυξη του όγκου, θα πρέπει να έχουμε στο μαυλό μας ότι η χορήγηση της θα πρέπει να συνδυάζεται με τη συνεχιζόμενη προσπάθεια για να ανίχνευση και εκτομή του όγκου, η οποία θα παρέχει και την οριστική θεραπεία στον ασθενή.
21. ΟΣΤΕΟΧΟΝΔΡΟΔΥΣΠΛΑΣΙΕΣ
Συμβουλεύει ο κος Γεώργιος Τροβάς, Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης ΕΕΠΜΣ και η κα Έφη Καρλάφτη, Ειδ. Ενδοκρινολογίας
Οι οστεοχονδροδυσπλασίες αφορούν σημαντικά ετερογενείς παθήσεις, στην αιτιοπαθογένεια των οποίων εμπλέκονται πάνω από 400 διαφορετικά γονίδια. Μεμονωμένα είναι σπάνιες ασθένειες, αλλά συνολικά φτάνουν τις 1/5000 περιπτώσεις. Παρόλο που οι οστεοχονδροδυσπλασίες εμφανίζονται συνήθως με χαρακτηριστικά απεικονιστικά ευρήματα, μερικά από τα οποία είναι και παθογνωμονικά, έχει φανεί ότι παρόμοιοι φαινότυποι μπορεί να προκύψουν από μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια και ότι διαφορετικές μεταλλάξεις του ίδιου γονιδίου μπορεί ενίοτε να οδηγήσουν σε πολύ διαφορετικούς φαινότυπους.
Η πρόκληση όσο αφορά τις οστεοχονδροδυσπλασίες είναι ότι ολοένα και περισσότερες οντότητες προστίθετναι στη λίστα των ήδη γνωστών χονδροδυσπλασιών εξαιτίας της συνεχιζόμενης ανακάλυψης ολοένα και περισσότερων γονιδίων και μεταλλάξεων αυτών που οδηγούν στην εμφάνιση τέτοιων παθήσεων. Τα εμπλεκόμενα γονίδια δεν αφορούν μόνο σε γονίδια που σχετίζονται με την ανάπτυξη και διατήρηση του οστού και του χόνδρου αλλά και γονίδια που κωδικοποιούν πρωτείνες που έχουν ρυθμιστικό ρόλο στην έκφραση μεταγραφικών παραγόντων, κυτταρικής διαιρεσης ή ενδοκυττάριας μετιαφοράς. Επίσης μεταλλάξεις σε περιοχές του DNA εκτός γονιδίων μπορεί να σχετίζονται με την εμφάνιση οστεοχονδροδυσπλασιών.
Η τελευταία ταξινόμηση των οστεοχονδροδυσπλασιών (2019) περιλαμβάνει 461 παθήσεις ταξινομημένες σε 42 επιμέρους κατηγορίες, με βάση τον κλινικό, ακτινολογικό και μοριακό τους φαινότυπο. Μεταλλάξεις σε 437 διαφορετικά γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί για τις παθήσεις αυτές (1).
Πιο συγκεκριμένα, οι πρώτες 8 ομάδες παθήσεων περιλαμβάνουν παθήσεις που σχετίζονται με μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια (ομάδα 1: μεταλλάξεις στο γονίδιο FGFR23 που κωδικοποιεί τον υποδοχέα του παράγοντα FGF23, μίας πρωτείνης που συμμετέχει στο μεταβολισμό του φωσφόρου και της βιταμίνης D, ομάδα 2: μεταλλάξεις στο γονίδιο COL2A1, που κωδικοποιεί την άλφα 1 αλυσίδα του κολλαγόνου τύπου 2, ομάδα 3: μεταλλάξεις στο γονίδιο COL11A2 που κωδικοποιεί την άλφα 2 αλυσίδα του κολλαγόνου τύπου 11, ομάδα 4: μεταλλάξεις στο γονίδιο SLC26A2 που κωδικοποιεί πρωτείνη μεταφορέα ιόντων ιδίως θειικών διαμέσου κυτταρικών μεμρανών, ιόντων που είναι απαραίτητα για τη σύνθεση δομικών πρωτεινών όπως είναι οι πρωτεογλυκάνες, ομάδα 5: μεταλλάξεις στο γονίδιο HSPG2 που κωδικοποιεί την πρωτείνη περλεκάνη, δομική πρωτείνη εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, ομάδα 6: μεταλλάξεις στο γονίδιο ACAN που κωδικοποιεί την πρωτείνη αγκρεκάνη, μία πρωτεογλυκάνη της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, ομάδα 7: μεταλλάξεις στο γονίδιο της φιλαμίνης, μίας δομικής πρωτέινης του κυτταροσκελετού των κυττάρων, ομάδα 8: μεταλλάξεις στο γονίδιο TRPV4, που κωδικοποιεί μία πρωτείνη που χρησιμεύει σαν μεταφορέας ιόντων ασβεστίου διαμέσου κυτταρικών μεμβρανών). Οι ομάδες παθήσεων 9-17 ταξινομήθηκαν με βάση την εντόπιση των ακτινολογικών ευρημάτων σε συγκεκριμένα οστά/δομές (σπόνδυλος, επίφυση, μετάφυση, διάφυση μακρών οστών ή συνδυασμός) ή με βάση το τμήμα του σώματος που προσβάλλεται (ρίζο, μέσο ή άκρο). Οι ομάδες 18-20 ταξινομήθηκαν με βάση τη μακροσκοπική εικόνα και την παρουσία κλινικών χαρακτηριστικών όπως είναι τα λυγισμένα οστά, τα λεπτά οστά και παρουσία εξαρθρημάτων. Οι ομάδες 21-26 και 28 περιλαμβάνουν παθήσεις που χαρακτηρίζονται από διαταραχές στην επιμετάλλωση (αυξημένη/μειωμένη οστική πυκνότητα, διαταραγμένη επιμετάλλωση, οστεόλυση). Η ομάδα 27 περιλαμβάνει παθήσεις που αφορούν λυσοσωμικές παθήσεις με σκελετική συμμετοχή. Η ομάδα 29 περιλαμβάνει παθήσεις που περιλαμβάνουν ανώμαλη ανάπτυξη σκελετικών δομών όπως είναι εξοστώσεις και έκτοπες αποτιτανώσεις. Η ομάδα 30 περιλαμβάνει παθήσεις που χαρακτηρίζονται από αυξημένη σωματική ανάπτυξη. Η ομάδα 31 περιλαμβάνει παθήσεις που χαρακτηρίζονται από φλεγμονή και σκελετική συμμετοχή, ενώ τέλος οι ομάδες 32-42 περιλαμβάνουν δυσοστώσεις που ταξινομούνται με βάση ανατομικά κριτήρια (κρανίο, πρόσωπο, αξονικός σκελετός, άκρα) με επιπλέον ευρήματα που αφορούν σε διαταραχή στην εμβρυική ανάπτυξη όπως υποπλασία άκρων.
Η διαγνωστική προσέγγιση των οστεοχονδροδυσπλασιών συμπληρώνεται με βιοχημικό έλεγχο που περιλαμβάνει μέτρηση λυσοσωμικών ενζύμων, γλυκοζαμινογλυκανών ούρων, ανοσολογικό έλεγχο (αριθμός ουδετεροφίλων, λειτουργία Τ-λεμφοκυττάρων) καθώς και κυτταρογενετική ανάλυση.
Η πρόγνωση των οστεοχονδοδυσπλασιών ποικίλλει σημαντικά και καθορίζεται ανάλογα με τη βαρύτητα των σκελετικών ανωμαλιών και την παρουσία επιπλοκών. Η ποιότητα ζωής επηρεάζεται αρνητικά από τις δυσκολίες στην αυτοεξυπηρέτηση και την ψυχολογική επιβάρυνση των ασθενών, λόγω της κοινωνικής στιγματοποίησης. Τέλος, η διαχείριση και αντιμετώπιση των ασθενών αυτών διαφέρει ανάλογα με την υποκείμενη πάθηση/ σύνδρομο.
Παρακάτω φαίνεται συγκεντρωτικά το σύνολο των οστεοχονδροδυσπλασιών έτσι όπως κατηγοριοποιήθηκαν με βάση την τελευταία ταξινόμηση του 2019 (1).
